原发性肝癌是我国常见且致命的恶性肿瘤，新发病例数约占世界每年新发病例总数的一半，也是肿瘤相关死亡的第二大原因。患者确诊时多为中晚期，所以预后较差，常规治疗手段的中位生存期仅10个月左右。只有 5%-15% 的患者适合手术切除，且适用于没有肝硬化的早期患者。对于不适合手术的中晚期肝癌患者，有效的治疗方法一直是医学界研究的方向。《原发性肝细胞癌（HCC）诊疗指南（2019年版）》”推荐对于中晚期不可切除的肝癌，可采用介入治疗、消融治疗、放疗、全身治疗等多种治疗方法。经导管动脉化疗栓塞术（TACE）是全球公认的肝细胞癌（HCC）非手术切除的首选治疗方式，并且基于TACE的综合治疗已逐渐成为晚期肝癌的一线治疗。而经导管动脉灌注（TAI）是肝细胞癌的另一种有效介入治疗，肝动脉输液化疗（HAIC）则是由TAI演变而来。

对于HAIC和TACE联合用于治疗肝癌的合理组合则定义为经导管灌注化疗栓塞术（iTACE）。之所以会提出iTACE的概念，主要是因为目前使用HAIC和TACE治疗肝细胞癌虽然效果明显，但医学界尚存争论，故而可知，这两种介入方法并非最优。本文探讨iTACE的临床应用和最新研究。旨在引入iTACE的新概念，并期望这两种主要介入工具的结合使用，能使肝癌的治疗取得新的突破。

iTACE的诞生

1. HAIC 与 TACE 之争

HAIC和TACE之间的选择一直是肝癌治疗领域争论的焦点。一方面，TACE作为一种经典的介入治疗，已被许多指南推荐为中期HCC的标准治疗方法。中国肝癌分期（CNLC）已采用TACE作为I期Child-PughB级至III期肝癌患者的主要治疗方法。另有一些研究揭示了HAIC的高效性，挑战了经典TACE的地位。在一项比较HAIC与TACE用于治疗晚期HCC合并PVTT的有效性和安全性的研究中，发现HAIC组的ORR高于TACE组（59.1% vs 22.7%；P = 0.014），并有更长的中位PFS（9.6 vs 1.5个月；P < 0.001），结论是HAIC在治疗不可切除的HCC方面优于TACE。尽管HAIC被证明是有效的，但一些学者认为它只能在有限的人群中使用，因此HAIC无法与TACE相提并论。也有学者发现HAIC并未改善晚期不可切除HCC患者的OS。欧洲肝脏研究协会（EASL）研究表示，FOLFOX-HAIC方案在提高生存率方面没有显示出优势。HAIC 仅能使部分患者能获得的更好地结果。

中山大学发起的一项随机、多中心、开放的III期试验，比较FOLFOX-HAIC与TACE作为一线方案治疗无大血管浸润或肝外扩散的HCC≥7cm患者的疗效。结论：与TACE相比，FOLFOX-HAIC显著改善了不可切除巨大肝癌患者的OS。

但这项研究在发表后因引起多方争论，原因是：

这项III期临床试验仅纳入了四个中心，并且难以避免基于患者入组和后续治疗的选择偏倚;

HAIC组的治疗明显多于TACE组，两组没有统一使用mRECIST的评价标准来判断疗效;

TACE组患者的ORR（32.7%）和OS（16.1个月）明显低于过去30年接受TACE治疗的晚期肝癌患者的平均ORR（52.5%）和OS（19.4个月）;

缺乏具有全面介入资格和TACE治疗经验的介入医师。

虽然多项研究和临床实践的结果显示出了HAIC的治疗价值，但应客观考虑HAIC和TACE的问题：

各种指南未推荐HAIC作为HCC的标准治疗方案，包括BCLC分期系统，美国肝病研究协会（AASLD），欧洲肝病协会（EASL），欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和亚太肝脏研究协会（APASL）。

HAIC 对有限的人群有效，如HCC围手术期治疗期间的降期、术后辅助治疗和晚期肝癌患者的姑息治疗。根据我国发布的《原发性肝癌诊疗指南（2019年版）》，FOLFOX4方案适用于无法手术或局部治疗的晚期或转移性肝癌，或多次TACE治疗后预后较差的疾病，或伴有门静脉侵袭的HCC。

TACE作为中晚期肝癌最广泛使用的治疗方法，手术医生应尽可能标准化TACE操作，以尽量减少TACE 疗效的差异。

2. iTACE：HAIC 与 TACE 的联合

据目前研究认为，两种技术方法都对肝癌治疗都有效：TACE用于局部栓塞血供丰富的肿瘤，优势明显；HAIC可以对分散性病变、转移性肿瘤或肿瘤血栓持续起作用。为了提高肝癌介入治疗技术，为患者带来更多益处，并有效结合两种疗法实现双赢，将TAI/HAIC与TACE的合理组合定义为iTACE（输注TACE）。

在iTACE的概念被提出之前，许多学者已对两种介入技术的结合进行了探索性研究。2012年，北京大学肿瘤医院杨仁杰教授团队启动了II期单臂开放标签临床研究，报道了TACE联合HAIC治疗肝癌的效果。结果显示，50例中晚期HCC患者的ORR为62%，DCR为74%，中位PFS为9.3个月，中位OS为21.4个月，1年和2年生存率分别为76%和44%。Shao Song等人评估了HAIC联合TACE治疗原发性肝癌的价值。联合治疗组的ORR比单独使用TACE组高93.3%，表明联合治疗具有较高的应用价值。

S. Chen等人比较TAE联合FOLFOX-HAIC和单独使用TACE治疗合并PVTT的HCC患者的效果。研究组12个月内生存率高于对照组（P < 0.05）。在3、6和12个月时，研究组患者的生存率高于对照组（100%、73.3%和46.7% vs 73.3%、33.3%和13.3%；P < 0.05）。研究组PVTT的ORR和DCR显著高于对照组（分别为46.7%和80.0%和13.3%和40%；P < 0.05）。总体而言，研究组的ORR和DCR略高于对照组（分别为26.7%和60.0%和13.3%和40%;P > 0.05）。这些结果表明，FOLFOX4-TAE治疗肝细胞癌并发PVTT是安全可行的，其短期临床疗效优于TACE，这为HCC并发PVTT提供了一种新的安全有效的治疗方法。

杜教授对HCC患者进行顺铂热化疗灌注联合TACE治疗，取得了确切的疗效。观察组肿瘤复发率低于对照组（15.00% vs 45.00%，χ2 = 12.375，P < 0.05）。此外，观察组的存活率高于对照组（82.50% vs 65.00%，χ2 = 5.952，P < 0.05）。比较两组生存率差异无统计学意义（70.00% vs 65.00%，χ2 = 0.228，P > 0.05）。研究结果证明，顺铂-HAIC联合TACE可显著提高HCC患者的细胞因子水平，降低肿瘤复发率，提高生存率。

有学者尝试将D-TACE和基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（D-TACE-HAIC）结合起来治疗不可切除的巨大HCC。相对于接受D-TACE的患者，接受D-TACE-HAIC的患者ORR更高（71.0% vs 53.1%；P = 0.033），中位PFS较长（9.3个月 vs 6.3个月；P = 0.005），更好的中位OS（19.0个月 vs 14.0个月;P = 0.008）。因此，D-TACE联合HAIC被证实在治疗不可切除的巨大HCC方面优于单独使用D-TACE治疗。

基于此前的研究结果建立了一套iTACE治疗标准：

位于肝脏不同叶或远处转移的多个肿瘤；

肿瘤血液供应来源复杂，难以完全选择合适血管和彻底栓塞的；

多次HAIC后大部分肿瘤坏死，残留部分活性肿瘤；

肿瘤血液供应丰富，可部分栓塞（不完全断流），再与HAIC联合使用。在55例中晚期HCC患者iTACE治疗的初步观察中，AFP降低达到54.5%，25.5%稳定；维生素K缺失诱导的蛋白质II（PIVKA-II）减少率为54.5%，20%稳定。此外，短期安全性非常好：CR 11例，PR 22例，SD 8例，PD 14例。长期疗效仍在研究中。

总结与展望

长期以来，肝切除一直被认为是可切除HCC的标准根治性治疗方法，5年生存率在50%至70%之间。不到40%的HCC患者符合根治性切除的标准。介入治疗仍然是肝癌最广泛使用的治疗方法。经典HAIC和经典TACE是两个治疗肝癌的有效手段，每个手段都有适用的优势人群。基于目前学术界关于确定哪种疗法更好或更差的争论，在此探索了两者的合理组合，以观察确切的临床疗效。

尽管如此，未来仍必须考虑：

（1）HAIC治疗的敏感性、毒性和耐药性；

（2）iTACE作为TAI/HAIC和TACE的合理组合还需要改进，以及TACE的潜在优化；

（3）尽管iTACE的效率已被证明高于HAIC/TACE，但生存期是否延长仍需进一步探索。

总之，TACE或HAIC联合靶向免疫治疗可能是提高癌症介入疗效的新策略。目前，iTACE已在全国各大医院进行了探索和临床应用，有望为癌症的治疗带来新的方法，最终为患者带来更大的治疗获益。

参考文献：

[1]Naijian Ge,Hongbo Wang,Chengjian He,et al.Optimal interventional treatment for liver cancer: HAIC, TACE or iTACE?.Journal of Interventional Medicine.Volume 6, Issue 2, May 2023, Pages 59-63.

[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会.肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版） [J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20（7）:754-759. 

[3]David Anwanwan,Santosh Kumar Singh,Shriti Singh,Varma Saikam,Rajesh Singh.Challenges in liver cancer and possible treatment approaches.Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2020 Jan,18.73（1）:188-314.

责任编辑 | 安歌

内容来源：ONCO前沿

崔伟医生

个人简介

介入小崔哥

崔伟  医学博士

广东省人民医院 微创介入科

擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）