1. Rh（D）同种免疫发生的原因：母胎Rh阴性血型不合是由Rh（D）同种免疫导致的。研究表明，孕期未注射Rh（D）免疫球蛋白的Rh阴性孕妇如分娩Rh阳性新生儿，则有16%会发生同种免疫，其中2%在分娩时发生，7%在产后6个月内发生；其余7%虽然被致敏，但由于致敏太微弱而不能检测到抗体，当再次妊娠Rh（D）阳性的胎儿时，则会显现出来。接近90%的同种免疫发生在分娩时的母胎输血，而10%是由于产前自发母胎输血，绝大多数发生在孕晚期。导致发生同种免疫的Rh阳性血量非常少，母胎输血仅需不到0.1 ml即可发生。其他发生在早孕期和中孕期的事件，如人工流产、自然流产、先兆流产、异位妊娠等，或其他破坏绒毛膜蜕膜间隙的临床操作，如绒毛膜穿刺、羊膜腔穿刺和脐静脉穿刺等，均可引起Rh（D）同种免疫的发生。孕晚期外倒转术无论成功与否，均可引起母胎输血，亦可引起Rh（D）同种免疫的发生。

2.母胎Rh阴性血型不合的预防：30多年前，在欧美国家，母胎Rh阴性血型不合导致的胎儿及新生儿疾病是较常见的问题。1968年，随着产后广泛应用抗D免疫球蛋白，即非致敏Rh阴性孕妇分娩后72 h内注射合适剂量的抗D抗体，减少了约90%的Rh（D）同种免疫及随后发生的Rh相关的胎儿和新生儿溶血等问题。28~29孕周预防性应用Rh免疫球蛋白，可将孕晚期Rh（D）同种免疫发生率从2%降至0.1%，将随后发生的Rh相关胎儿和新生儿问题阻断率从95%升高至99%，使Rh（D）相关新生儿病死率从1969年前的46/10万降至1990年的1.6/10万。美国国家卫生统计中心2003年报告，发生Rh阴性血型不合同种免疫发生率为6.8例/1 000例活产儿。产前宫内输血技术的实施和受累胎儿适时终止妊娠，均提高了新生儿存活率。宫内输血技术使单纯严重贫血胎儿的存活率提高到90%以上，而贫血合并水肿胎儿的存活率也达到70%。但需要注意的是，以上数据均来自发达国家，而发展中国家尚缺乏广泛应用抗D免疫球蛋白的经验。故Rh阴性血型不合导致的胎儿及新生儿问题仍较突出，且缺乏相关的统计数据。

Rh（D）同种免疫一旦发生，使用抗D免疫球蛋白无效。故Rh阴性孕妇一旦妊娠Rh阳性胎儿，如存在发生母胎输血的风险，即可应用抗D免疫球蛋白。罕见情况下，已经致敏的女性在再次妊娠的孕早期间接Coomb's试验阴性，前次妊娠原发免疫反应已发生，在本次妊娠后期可能产生抗D免疫球蛋白，孕妇注射抗D免疫球蛋白不能预防此类免疫反应。

二、母胎Rh阴性血型不合孕期合理监测策略

美国母胎医学学会2015年发布了“胎儿贫血的诊断与处理临床指南”，提出孕期红细胞同种免疫的临床处理流程（图1），需要特别注意以下4个问题。

1.判断Rh阴性孕妇是否致敏：所有Rh阴性孕妇首次就诊时，均应行间接Coomb's试验，筛查有无抗D抗体。如果抗体阳性，则孕妇已经致敏；如果为阴性，则未致敏。根据既往妊娠时胎儿是否出现溶血，可分为首次致敏和再次致敏。大多数首次致敏的孕妇，孕期只需定期监测抗体水平，如滴度超过临界值，建议监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（middle cerebral artery peak systolic velocity，MCA-PSV）。而对再次致敏者，本次妊娠胎儿的受累程度较前次妊娠有加重的趋势，更可能需要宫内干预。且再次致敏的孕妇的抗体滴度不足以评估病情程度及胎儿溶血风险，故孕期不建议检查抗体滴度。

2.孕妇血清间接Coomb's试验的意义和临界值的确定：初次与再次致敏的Rh阴性孕妇的孕期处理不同。初次致敏病情通常较轻，而再次致敏者每次妊娠均加重。间接Coomb's试验仅用于初次致敏孕妇的病情监测，且仅为筛查性试验，即检查胎儿是否存在溶血风险，而不是借此方法诊断已经发生的溶血，或预测溶血是否将出现进展。在临界值以下时，仍有发生轻到重度贫血的风险，但发生严重胎儿溶血性贫血机会很小。目前各机构实验室间的方法学不同，故均应建立本单位的临界值，大多数中心的临界值为1∶（8~32）。初次致敏者，20孕周后只要滴度在临界值以下，就可隔2~4周重复测定抗体滴度。如果达到或超过临界值，通常有2种选择，其一是行胎儿游离DNA检测Rh血型，或行羊膜腔穿刺，以明确胎儿Rh基因型；其二是行超声评价胎儿MCA-PSV。

3.孕妇血清间接Coomb's试验阳性者的后续处理：欧美国家人群中Rh阴性比例较高，相关研究较为深入。当初次致敏孕妇行间接Coomb's试验阳性，即建议先行胎儿父亲Rh基因型检查。如父亲亦为血型Rh阴性时，因Rh血型系统已明确为单基因隐性遗传，即基因型为dd，故胎儿血型亦可推断为Rh阴性，不存在母胎Rh阴性血型不合的风险，临床无需监测。如胎儿父亲为Rh阳性纯合子，即基因型为DD，即故胎儿血型亦可推断为Rh阳性，存在发生母胎Rh阴性血型不合的风险，而建议动态监测胎儿MCA-PSV。如测定胎儿父亲Rh基因型相对困难，则建议行胎儿游离DNA测定血型，或行羊膜腔穿刺检测胎儿Rh基因型，同时告知介入性操作有致敏的可能，术后应给予Rh免疫球蛋白。来自美国的一项研究发现，非致敏Rh阴性母体血清游离DNA测定胎儿Rh（D）基因型的敏感性达97.2%，特异性达96.8%。由于我国目前尚未普及母体血清游离DNA测定胎儿Rh（D）基因型技术，故孕期初次致敏，且间接Coomb's试验阳性者，应首先检测胎儿父亲的血型。如胎儿父亲的血型为Rh阴性，则孕期无需特殊处理；如为Rh阳性，则不除外胎儿血型为Rh阴性，建议行胎儿超声测量MCA-PSV。