挽救局部放射复发性前列腺癌的局部治疗：叙述性回顾和未来展望

尽管剂量递增方案改善了以下方面的生化控制：前列腺 癌症放疗，10-45%的患者将经历疾病复发。这前列腺精囊是第一次复发最常见的部位。传统上，这些患者一直接受激素治疗，这是无法治愈的。诊断试验（例如，多参数磁共振和分子成像，包括胆碱或 Ga-PSMA 的 PET/CT 扫描）和新治疗技术（例如，立体定向体部放疗或其他微创替代疗法，如高强度聚焦超声、冷冻消融或高剂量率近距离放射治疗）的最新改进提供了新的治疗策略，有可能治愈一些不良反应有限的患者。在这篇叙述性综述中，作者提出了最新的证据，以帮助确定最合适的挽救治疗候选者。     

新诊断患者前列腺 癌症有不同的治疗方式可供他们使用。确定性放射治疗是一种成熟的治疗方法，约占所有治疗的三分之一前列腺 癌症患者接受某种形式的放疗，包括外照射放疗（EBRT）、近距离放疗（BT）或两者兼而有之，作为主要治疗[1]。尽管剂量递增方案改善了生化控制，但根据各种预测因素，10-45%的EBRT患者将经历生化复发。这前列腺精囊是第一次复发的最常见部位，3-14%的患者表现为排他性局部复发[2]。      

传统上，这些患者通过观察等待和雄激素剥夺治疗（ADT）进行管理。然而，ADT与患者生活质量受损和各种副作用有关，包括骨质疏松症、代谢综合征、抑郁和认知丧失[3]。此外，ADT不是一种治疗方法，因为大多数 癌症最终会对治疗和进展产生耐药性[4]。大多数患者接受后续的全身治疗，而在第一次复发时可以提出根治性挽救方法。尽管国际指南中建议进行局部抢救[5]，但只有17%的局部复发患者接受该手术[6]。       

从历史上看，EBRT后的局部挽救治疗，如开放性根治性前列腺切除术（RP）、低剂量率（LDR）BT或EBRT，与次优的疾病控制和潜在的严重不良反应相关[7]。BT需要微创手术，而这些手术并不总是在所有患者中进行。然而，新的治疗技术的发展，如机器人辅助手术;更准确的放射技术，如立体定向身体放射治疗（SBRT）;或其他微创替代疗法（即高强度聚焦超声[HIFU]、冷冻消融或高剂量率[HDR]BT）可提高安全性和治疗准确性[8]。此外，成像技术的进步，包括多参数磁共振成像（mpMRI）和分子成像，包括正电子发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）与胆碱（Ch）或Ga- 前列腺-特异性膜抗原（PSMA）已在前列腺切除术后挽救环境中得到验证[9]，可以确定更适合局部挽救治疗的药物。总而言之，这些重整和治疗技术推进了新的治疗策略，有可能治愈不良反应有限的患者。      

在这方面，由于缺乏高质量的公开数据，决策受到严重限制。直到最近，证据主要局限于观察性单臂研究，回顾性比较分析非常有限。2016年，Philippou及其同事进行了一项Meta回归分析，包括挽救RP，HIFU，冷冻疗法和BT.他们没有区分HDR和LDR BT，并忽略了SBRT治疗的数据[10]。最近，MASTER研究，一项针对局部复发的局部挽救疗法的荟萃分析。 前列腺 癌症，比较了RP，冷冻疗法，HIFU，SBRT，HDR和LDR作为局部挽救方式的结局和毒性，Ingrosso及其同事也进行了类似的分析;然而，后来的分析仅限于非手术挽救局部治疗[11，12]。最近的这些论文强调了对这一主题的兴趣日益增加。在目前的综述中，作者提出了最新的证据，以帮助确定最适合局部抢救治疗的候选者。

局部复发诊断

在肿瘤远距离扩散之前识别真正的局部复发在患者选择中起着关键作用，并对治疗结果产生巨大影响。患者在初级治疗后随访前列腺 癌症通过定期执行前列腺-特异性抗原（PSA）监测[13]。生化衰竭 （BF）前列腺 癌症自2006年RTOG-ASTRO在凤凰城共识会议上达成共识以来，初级放疗后定义为治疗后PSA最低点增加≥2ng / ml。然而，PSA升高不能用于区分复发的位置，并且可以转化为远处播散（通常是淋巴结或骨受累）或局部复发。 

从历史上看，CT、骨扫描和经直肠超声（TRUS）一直是生化复发后的标准病情检查[13]。这些常规检测的敏感性和特异性有限，特别是在低PSA值下，主要对远处和晚期疾病检测有用。骨扫描反映了高骨转换，因此用于检测骨转移，并在PSA倍增时间（PSADT）10ng / ml时推荐。尽管如此，CT 对淋巴结和内脏病变具有良好的敏感性。RT 后设置中的 TRUS 不可靠，因为 前列腺弥漫性低回声，前列腺内病变检出率低。因此，通过这些常规检查很难确定早期复发情况下的复发位置。      

mpMRI通过将高分辨率T2与扩散加权，动态对比度增强和/或光谱序列相结合来提供解剖学和功能信息。Karahissarlian [14]比较了21例BT后生化复发患者的mpMRI和Ch-PET的准确性。对于MRI，他们报告的准确性为62%，阳性预测值（PPV）为67%，阴性预测值为56%，敏感性为67%，特异性为56%。这些数字与Valle在2017年获得的结果略有不同[15]。他们检查了19名患者的队列，并根据恶性肿瘤的最高可能性分析了基于患者和基于病变的mpMRI性能，并且所有图像都由五个不同的放射科医生盲目检查。对于所有组，敏感性和特异性分别为88%和25%。对于高度可疑的病变，特异性提高到 75%。两项研究均使用活检作为参考标准;然而，由于活检技术固有的系统误差（外周区域过采样，而前部、顶端和中线区域采样不足），观察到明显的局限性。最近的一项研究通过使用全位前列腺切除术标本作为组织病理学参考，克服了这一局限性[16]。研究人员表明，mpMRI在检测放射复发性前列腺内疾病方面具有中等敏感性（64%）和高特异性（94%）。2021年，在 前列腺 癌症局部复发发表（PI-RR）。该共识旨在评估放疗或RP后局部复发的可能性;然而，这是基于个别专家的共识，每个RI-PP类别的实际复发率是未知的[17]。       

因此，mpMRI是检测放射复发的极好工具。前列腺 癌症，但应结合全身影像学检查以排除远处转移。进行局部治疗的可能性，特别是在新一代影像学检查的时代，应基于可靠的诊断工具的可用性，不仅在局部复发检测方面，而且在排除远处转移的存在方面。在此设置中，PET 扫描已成为本地抢救方案中的关键。Ch-PET 和 PSMA-PET 对于极低的 PSA 测定具有出色的诊断率。总体而言，这两种技术的敏感性和特异性分别超过85%和90%，PSMA-PET的诊断率约为75%（PSA 0.5–1 ng/ml）和90%（PSA 1–3 ng/ml）[18–20]。      

68Ga-PSMA PET已得到更多关注，该PET于2020年12月获得美国FDA批准。这种成像技术在PSA水平非常低（即3 级。正利润率从13%到45%不等。然而，阳性边缘的存在与不良结局无关[24，32-34]。 已经描述了几种预后因素。抢救RP之前的PSA似乎是PFS，CSS和OS最强，最一致的预测因子。其他可能与更好结局相关的因素包括确诊活检时的格里森评分、PSADT >12 个月、放疗前临床分期和诊断性活检时阳性核心的百分比。挽救手术前的临床分期报告不一致，但大多数作者报告近80%的病例为cT1-T2分期[ 25 ， 26 ]。     

迄今为止发表的大多数系列包括接受各种放射治疗方式（不同的EBRT技术，BT或EBRT和BT的组合）治疗的患者。初级治疗的这种差异转化为显着的异质性，并影响患者的预后和复发的机会。此外，由于多种原因，得出可靠的结论和概括这些结果是困难的，包括复发和BF的不同定义，随访时间的差异（其中大多数相当短），大多数系列中的患者数量有限以及人群中危险因素的异质性。

毒性

在评估挽救性前列腺切除术后的功能结局时，应考虑这些患者由于先前的治疗而出现显着的阳痿和/或尿失禁率。根据不同的系列，9%至50%的患者在挽救手术前是有效的。这些百分比在RP后降至0-20%，近80%需要额外的治疗才能获得该结局[ 26 ， 29 ， 35 ]。尿失禁率从0%到90%不等。机器人辅助和开放手术RP之间无显著差异[ 24 ， 36 ， 37 ]。与某些当代开放手术队列相比，几种RARP显示出更好的失禁率。然而，这种结果可能部分解释为RARP系列的短暂随访[ 35 ， 36 ]。      

关于开放手术后的围手术期结果，随着时间的推移，已经观察到直肠撕裂伤率更好的结果的积极趋势。在2000年之前发表的一个系列中，直肠损伤的发生率从0%到28%不等，而在最近的一个系列中，这个值在2%到10%之间变化。值得注意的是，在2000年之前，吻合口狭窄率为7-27.5%，而在最近的一系列研究中为11-41%，但未观察到相同的趋势[ 26 ， 38 ， 39 ]。 已经提出了几个论点来证明RARP相对于开放手术的优势。一方面，3D视觉可以更好地识别解剖的手术平面，特别是后平面，它通常是后纤维化程度最高的前列腺放射治疗。平面可视化的这种改进减少了直肠损伤的机会。另一方面，RARP所需的气腹可减少术中失血。RARP中估计的失血量中位数范围为75 ml至280 ml，而对于开放手术，该值可高达690 ml。最后，RARP显著将住院时间缩短至1-2.7天[29，31，35，36]。直肠撕裂伤的频率在 0% 至 3% 之间，而 9%-33% 的患者描述了吻合口狭窄和渗漏。除Yuh等人报告的系列报道外，未描述重大不良事件（即Clavien≥4）[24%，4%）患者（Clavien = 4）[24，30，36]。还观察到几种非泌尿系统并发症[36]。       

围手术期发病率随时间推移而下降，最近的系列报告的结果更好。这种现象是由于在高容量患者中心更好地选择患者。然而，总体而言，功能结局仍然很差。因此，挽救性前列腺切除术可以作为局部复发的选定病例的一种选择。然而，应仔细考虑其结果，特别是相关的副作用，并将其与其他可用的局部治疗方案获得的结果进行比较。根据目前的指南，挽救RP的合适人选应在原发放疗前进行手术治愈的疾病，无远处肿瘤扩散，进行确证性活检，预期寿命应足够长，以便从挽救手术中受益[26]。挽救性 RP 也可考虑用于 前列腺容量或严重的泌尿系统症状，可能不适合其他挽救疗法。

近距离放射治疗

BT 已在以下环境中使用了数十年前列腺 癌症局部复发。其优点是高度共形的辐射技术，具有陡峭的剂量下降，以最大限度地避免已经暴露于EBRT的邻近器官。现有证据具有高度异质性，包括不同的技术（LDR 和 HDR BT）、剂量处方、分级分离、初级治疗（即单独使用 EBRT、EBRT 和 BT 或 BT 联合用药）和患者临床特征。

病害防治

关于BT的最早打捞数据可追溯到1990年代末和2000年代，并报告了LDR-BT的结果。在过去几年中，已经发表了几项单机构观察系列，但brFS的结局不一致：3年时为60-89%，5年时为20-79%，10年时为54%[40-43]。迄今为止，评估挽救LDR-BT的最相关的研究是NRG肿瘤学/ RTOG-0526，这是由Crook及其同事领导的II期试验;该研究共纳入了92名活检证实的低风险或中度风险EBRT局部复发的患者。 前列腺 癌症治疗125I（最小剂量140 Gy）或103Pd（剂量为120 Gy）。中位随访时间为6.9年，10年OS和无肿瘤BF率分别为70%和54%。5年和10年的无病生存率分别为61%和33%。最后，10年局部复发率为5%，这表明挽救LDR是一种有效的治疗方法，可实现出色的局部控制，尽管癌症在远处仍可观察到复发[44]。      

HDR-BT是一种较新的技术，尽管在已发表的文献中得到了很好的体现。与LDR-BT相比，该技术具有对剂量递送的更大控制的理论优势。与LDR类似，支持使用挽救性HDR-BT的证据主要来自单机构回顾性系列，具有各种各样的总剂量和分馏。5年BRFS的范围为55%-71%，5年无转移生存期（MFS）和5年CSS分别超过60%和93%[ 40 ， 43 ]。 关于挽救HDR-BT的前瞻性证据来自在纪念斯隆凯特琳进行的II期试验。 癌症 居中;该试验纳入了42名活检证明的患者。 前列腺   癌症 局部复发[45]。治疗包括HDR-BT，用单个植入物分四个部分提供32 Gy的剂量。在中位随访3年时，5年BRFS和MFS分别为69%和82%，OS为79%。没有剂量学变量与疾病进展显著相关。两项研究比较了两种BT模式的有效性和耐受性。他们揭示了LDR和HDR-BT在BRFS，MFS和CSS方面同样有效[40，43]。同样，MASTER meta分析显示，RP和非手术治疗（包括BT）之间无显著差异[12]。       

已经进行了几种尝试来确定疾病控制的预测因子，但结果不一致：格里森分级、挽救治疗前PSA>10 ng/ml和PSADT、PSA最低点时间（>238日）以及LFR的较低处方剂量被提议作为brFS的预测因子[ 40 ， 46 ]。然而，迄今为止发表的上述II期试验均未发现任何与OS，DFS或brFS相关的临床或剂量变量。

毒性

观察性系列中副作用的发生率差异很大。挽救后重度（即G3-G4）急性泌尿生殖系统（GU）和胃肠道（GI）毒性分别在0-47%和0-6%的范围内[1，41，42，47]。这些急性副作用在性质上与初级治疗后的副作用相当。尿频和尿急增加是最常见的GU症状，恢复基线可能需要长达24-27个月[40，48]。10%–25%的病例观察到晚期3级GU毒性[41，42，47，49，50]。症状包括需要扩张或经尿道的尿道狭窄 前列腺切除术 （TURP） 和持续性血尿（较少见）。挽救LDR-BT后晚期3-4级胃肠道不良事件（2-6%）是罕见的。 与LDR-BT类似，大多数评估与挽救性HDR-BT相关的毒性的研究都是回顾性和异质性的，导致结果的比较和推广极度困难。重度急性 GU 中毒范围为 0%-14%。在晚期GU不良事件中观察到类似的数字（2-13%）。这些研究未报告急性或晚期3级或更高GI毒性[45-47]。在Yamada等人的前瞻性研究中，患有国际 前列腺排除大于15的症状评分（IPSS）。他们报告了78%的急性1-2级GU毒性，86%和10%的晚期1-2级和3-4级GU毒性，以及57%的晚期1-2级胃肠道毒性。      

在直接比较LDR和HDR-BT时，未发现治疗方式之间存在显着差异。然而，GU毒性的类型因所使用的技术而异。Kollmeier等人描述了HDR-BT治疗患者的急性尿潴留和晚期尿道狭窄（8：1）的高发生率。另一方面，在评估IPSS时，LDR注意到尿路症状的峰值较高。相比之下，在Henríquez等人进行的回顾性分析中，11%的患者出现尿道狭窄：LDR组为20.5%，HDR组为5.3%。然而，19%的患者出现尿失禁：LDR组为4.5%，HDR组为26.7%（p = 0.001）[ 40 ， 43 ]。HDR-BT后重度胃肠道毒性显著低于挽救性RP[ 12 ]。 已经提出了几种潜在的毒性预测因子，但结果不一致。高辐射剂量（D90和V100）可预测晚期GU和胃肠道毒性[ 48 ， 50 ]。另一个明显与毒性增加相关的因素是首次治疗与挽救BT（10年，对麻醉和BT耐受，活检证实在EBRT后至少30个月局部复发，无远处转移，初次就诊时低或中等风险疾病， 术前PSA6个月，EBRT≥3年，初始EBRT的缺失或轻微（1级）副作用，前列腺尺寸