在不同亚型乳腺癌中，AR 的「善恶」也随分子亚型变化而变化。对于 ER 阳性乳腺癌而言，雌激素受体 α（ERα）介导的信号通路是乳腺癌发展的驱动因素，AR 通过干扰 ER 的功能，可能具有抑制肿瘤的作用。基础研究表明，AR 的氨基末端结构域可以与 ERα 的配体结合结构域相结合，这种相互作用会同时抑制两种蛋白的活性。一方面，活性 AR 能够通过竞争性结合 ERα 反应元件（ERE）或与 ERα 共激活因子相互作用，将 ERα 从 ERE 劫持至 ARE，以阻止 ERα 转录其靶基因，直接影响 ERα 的功能。另一方面，AR 能够通过上调肿瘤抑制蛋白和雌激素受体 β（ERβ）的表达，间接抑制 ERα 的生物活性[3,4]。

图 2. AR 干扰 ERα 信号通路的机制[3]

此外，AR 还可以通过上调抑癌基因 SEC14L2、EAF2、ZBTB16，下调原癌基因 CCND1，或增强肿瘤抑制因子 FOXO1 和 FOXO3a 等的表达水平，直接抑制肿瘤生长[3]。

对于 ER 阴性乳腺癌，包括人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）而言，AR 可能以不同方式结合，激活 AR 反应性癌基因，并招募典型 ER 反应性癌基因，以促进肿瘤进展。在 HER2 阳性乳腺癌中，AR 与 HER2 信号通路之间存在功能性串扰，可能在细胞增殖中起作用：首先，活性 AR 可诱导 HER2 表达，以激活 MAPK 通路，激活的 MAPK 通路又会诱导 AR 表达，形成正反馈循环。其次，活性 AR 可以通过上调 WNT7B，激活 WNT/β-链蛋白信号通路，并进一步与 β-链蛋白形成络合物，以促进 HER3 的转录，这是 HER2 致癌活性的关键。而在 TNBC 中，AR 可以直接与 Src 和 PI3K 相互作用，激活 Src/PI3K/FAK 致癌通路及其下游基因，促进肿瘤细胞的侵袭性[3,4,6]。

图 3. ER 阳性/阴性乳腺癌中 AR 不同作用的推测模型[7]

鉴于其与乳腺癌如此错综复杂的关系，临床做出了一些探索。

乳腺癌治疗中，AR 靶点有何应用前景？

事实上，靶向 AR 治疗乳腺癌并非新兴事物，早在 20 世纪 40 年代，临床首次使用丙酸睾酮治疗晚期乳腺癌的经验即证实了 AR 诱导肿瘤缓解的能力[7]。由于其副作用和现代雌激素疗法的兴起，AR 在乳腺癌治疗中逐渐被淡忘。但雌激素治疗存在内分泌耐药的问题，为寻找新的治疗策略，近年来学界开始重新审视 AR 治疗乳腺癌的应用价值，深入探索 AR 在乳腺癌中的作用机制，开发新型靶向 AR 药物，以期满足临床需求。2019 年一篇发表于《British Journal of Cancer》的研究发现，高 AR mRNA 水平与乳腺癌患者新辅助治疗后较长的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）显著相关[8]。此后，AR 在乳腺癌治疗中的潜力开始得到越来越多的关注。

如前所述，AR 具有拮抗 ER 信号的潜力，也有研究表明，AR 与 ER 之间存在串扰作用，提示 AR 可能是乳腺癌内分泌治疗反应的独立预后因素和生物标志物。研究已证实 AR:ER 比值可以预测内分泌治疗的疗效，较高的 AR:ER 比值与乳腺癌患者较差的无病生存和内分泌抵抗相关，且在新辅助内分泌治疗应答较差的患者中观察到 AR 表达增加[3,7]。因此，关注 AR 表达水平可能是临床优化乳腺癌内分泌治疗管理的有效手段。

更重要的一点，通过使用特定的激动剂、抑制剂或靶向药物，调节 AR 活性，进而抑制肿瘤生长和扩散，可能是治疗乳腺癌的潜在策略。在 ER 阳性乳腺癌中，AR 激动剂与拮抗剂均已进行了临床研究。一种新型非甾体类选择性雄激素受体调节剂（SARMs）——enobosarm 的临床研究结果提示，enobosarm 具有组织选择性 AR 激动作用，其中一项 Ⅱ 期研究纳入 136 例 ER 阳性/AR 阳性的转移性乳腺癌患者进行治疗，发现 AR 阳性率 ≥ 40% 的患者的临床获益率（CBR）高达 80%，客观缓解率（ORR）达 48%，且该研究中包含了既往暴露于细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK 4/6）抑制剂的患者；用于前列腺癌的新一代 AR 拮抗剂，如比卡鲁胺、恩杂鲁胺等，也已在乳腺癌中进行了初步的探索[3,4,7]。

此外，国内 EG017 目前也处于在研阶段，其在体内水解后以 EG02 起效，相关 Ⅰa 期研究纳入成年，ER＋/AR＋/HER2- ，经过标准治疗失败或已无标准治疗，不可切除的局部晚期或复发/转移性晚期乳腺癌患者进行治疗[9]。

图 4. 靶向 AR 药物治疗 ER 阳性乳腺癌的临床研究（截止 2023.03）[7]

而在 ER 阴性乳腺癌中，一项小型、非随机、II 期试验纳入 26 例 ER 阴性/AR 阳性晚期乳腺癌患者，发现比卡鲁胺治疗后，19% 的患者达到了 6 个月 CBR 的主要终点，中位无进展生存期（PFS）为 3 个月，但在临床获益患者中，应答持续时间从 25 周到 4 年以上不等。另一项 II 期试验则发现，恩杂鲁胺治疗 AR 阳性的 TNBC 患者，在 78 例 AR 表达 ≥ 10% 的可评估亚组中，33% 在 16 周时达到 CBR，28% 在 24 周时达到 CBR，PFS 为 3.3 个月。与 ER 阳性乳腺癌类似的一点是，ER 阴性乳腺癌对 AR 拮抗剂的应答可能与 AR 信号在肿瘤细胞中的复杂作用及其对免疫系统的潜在影响有关，因此也有必要进行患者群体筛选，确定哪些人群更有可能从中获益[3,4,7]。

图 5. 靶向 AR 药物治疗 ER 阴性乳腺癌的临床研究（截止 2023.03）[7]

小结：

AR 在 ER 阳性和阴性乳腺癌中的表达水平和功能有所差异。作为乳腺癌中有用的生物标志物，其同时也是一种新兴且有前景的治疗靶点，通过开发特定药物，调节 AR 活性，可能为乳腺癌治疗带来新的变革。关于新型 AR 激动剂与拮抗剂治疗乳腺癌的临床研究已有不同进展，近年，领域内大会披露的最新治疗方案及疗效值得关注，如恩杂鲁胺、EG017 等，临床或许需要重新审视 AR 在乳腺癌的应用价值，相信靶向 AR 治疗乳腺癌能够为患者带来更多生存选择，为临床开辟新的思路。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：李文婧

内容审核：周洁

题图来源：图虫创意

参考文献：

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[2] 徐贵颖,董毅,王巍,王英丽,张阳.1567例乳腺癌中雄激素受体的表达及意义[J].中国免疫学杂志,2021,37(24):3032-3034.

[3] You CP, Tsoi H, Man EPS, Leung MH, Khoo US. Modulating the Activity of Androgen Receptor for Treating Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15342. Published 2022 Dec 5.

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[5] Niță I, Nițipir C, Toma ȘA, et al. Correlation between Androgen Receptor Expression and Immunohistochemistry Type as Prognostic Factors in a Cohort of Breast Cancer Patients: Result from a Single-Center, Cross Sectional Study. Healthcare (Basel). 2021;9(3):277. Published 2021 Mar 3.

[6] Takagi K, Yamaguchi M, Miyashita M, Sasano H, Suzuki T. Diverse role of androgen action in human breast cancer. Endocr Oncol. 2022;2(1):R102-R111. Published 2022 Aug 22.

[7] Dai C, Ellisen LW. Revisiting Androgen Receptor Signaling in Breast Cancer. Oncologist. 2023;28(5):383-391.

[8] Witzel I, Loibl S, Wirtz R, et al. Androgen receptor expression and response to chemotherapy in breast cancer patients treated in the neoadjuvant TECHNO and PREPARE trial. Br J Cancer. 2019;121(12):1009-1015.

[9] Data on file.返回搜狐，查看更多