二、B细胞功能异常

近年来发现B细胞功能异常在INS中也具有重要的作用。临床研究发现，SSNS患儿复发时其外周血中的B细胞的数量显著增加，激素敏感但依赖的肾病综合征（steroid-dependent nephrotic syndrome, SDNS）患儿体内有大量的被活化的B细胞，而处于缓解期的SSNS患儿体内B细胞数量则显著下降。糖皮质激素被证明不能有效的抑制SDNS或SRNS患儿体内的B细胞的活化，能清除B细胞的环磷酰胺和利妥昔单抗（rituximab, RTX）能在激素依赖性患儿中停药后诱导患儿长期缓解。由此表明INS病情与B细胞数量有明确的相关性。RTX是前B细胞和成熟B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合单克隆抗体。RTX在与前B细胞和成熟B细胞表面的跨膜抗原CD20特异性地结合后，可通过激活补体、抗体依赖的细胞毒性作用以及诱导细胞凋亡这3种途径清除B细胞，发挥免疫抑制的作用。近年来有多项随机对照临床试验研究表明，RTX治疗INS有很好的疗效。另一种人源化CD20奥法木单抗也对INS患儿有效，特别是在难治性肾病综合征的治疗方面取得了很好的治疗效果。此外，记忆B细胞特别是转换记忆B细胞的数量可预测RTX治疗后的复发。另外，患儿血清IgE浓度显著升高也是一个间接证据。两项大样本（1 700例）的B细胞来源的霍奇金淋巴瘤临床研究报道，0.4%的患儿并发MCD，且化疗后蛋白尿常同时缓解。以上证据提示INS患儿存在B细胞功能紊乱，B细胞主要通过产生抗体发挥作用。通过前期研究，在特发性肾病综合征患儿中筛查到了一些新的自身抗体。目前正在进行全国多中心临床研究，拟从细胞、动物到临床3个层面，鉴定新型足细胞自身抗体及靶抗原，并阐明其分子致病机制，为儿童自身免疫性肾病综合征的早期诊断提供分子标志，同时也为个体化精准免疫治疗提供理论依据及靶标，以期改善肾病综合征患儿的预后。

三、循环渗透性因子

肾移植后的患儿针对同种异体肾小球滤过屏障的组分产生的免疫反应需要一定的时间，而临床实际上有时肾移植与疾病复发之间的时间很短，特别是当患儿肾小球不存在炎症损害和免疫复合物沉积时，由此推测患儿血清中事先已经具有致病性循环因子。患有INS复发的母亲所生产的新生儿存在一过性肾病综合征的病例也支持这一论点。当将MCD或FSGS患儿的肾脏移植到无INS患儿中时，肾病综合征会消失，这一现象同样间接证明了上述论点。除了观察性研究外，对药物产生抗性的FSGS患儿进行血浆置换疗法已获得成功。此外，血浆置换或血浆免疫吸附技术已成功治疗移植后的即刻复发。关于分泌渗透性因子的另一个证据来自于动物实验。给大鼠输注来自微小病变肾病综合征复发患儿的外周血单个核细胞培养上清液或T细胞可诱发其产生蛋白尿。利用亲和柱层析原理的免疫化学法分析蛋白尿，发现了一些渗透因子，其相对分子质量小于150 000。尽管循环渗透因子的免疫源性已经确认，但它的鉴定仍然是一个严峻的挑战。心肌营养因子样细胞因子1和可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体等被认为是可能的循环渗透性因子，但仍未取得突破性、得到公认的成果。因此，循环渗透性因子在肾病综合征的发病机制中的作用及其临床价值还需进一步的探究。

四、总结与展望

现有的研究认为INS的免疫学发病机制主要涉及T和（或）B细胞功能异常以及循环渗透性因子的产生。特别是近年来，关于B细胞功能异常在INS的发病机制中的作用方面取得的进展，改变了过去以T细胞为单一靶标的治疗现状，成功引入了以B细胞为治疗靶点的，包括RTX在内的一系列单克隆抗体的新疗法，并且取得了良好的治疗效果，显著改善了患儿的预后。然而，无论是T细胞还是B细胞都没有能找到特定的致病性的细胞亚群。借助质谱流式细胞技术，单细胞测序以及免疫组测序等技术深入研究各细胞亚群的功能及细胞亚群间的联系，从而实现更加精细的细胞分型，有助于最终明确肾病综合征的致病性细胞亚群及致病机制。这将有利于实现肾脏病理以外的"精准"的基于免疫发病机制的疾病免疫分型，这也将为细胞治疗在内的精准治疗奠定坚实的基础。此外，这些致病性的细胞亚群还有希望成为新的生物标志物，可以通过检测它们的变化来判断疗效和患儿的预后。自身抗体是B细胞发挥致病作用的重要效应分子，因此，INS的特异性足细胞自身抗体谱的筛选也将是一项重要的工作。循环渗透性因子的存在已经被多种证据证实，然而一直未能取得实质性的进展。随着基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学的发展，基于多组学的循环渗透性因子的筛选策略将为新的循环渗透性因子的发现带来机遇。

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