来源：雪球App，作者： 吴汉靓，（https://xueqiu.com/9246318771/135499863）

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大家好，这里是汉靓的医药科技前沿的第62期的节目！今年十月底，罗氏/Chugai的IL-6抑制剂Satralizumab（SA237）的上市申请（BLA）获得美国FDA的受理，用于治疗神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。另外，我国创新药公司天境生物（I-Mab），最近向美国纳斯达克递交了招股说明书，在研管线中，有一款目前处于临床II期的IL-6融合蛋白TJ301。那么IL-6这个靶点的机理如何，有哪些上市的和在研的药物，这就是本期想和大家讨论的话题。

本期的节目主要分为三部分：1）IL-6靶点原理三款已经获批的IL-6单抗；2）IL-6抑制剂研发失败的两个案例；3）在研的具有代表性的IL-6抑制剂。

第一部分：IL-6的原理和经获批上市的三款IL-6单抗

1. IL-6的原理和三条信号通路

IL-6（白细胞介素6），属于白介素家族，是一种功能广泛的多效性细胞因子，一般是通过和其受体（IL-6R）相结合，从而在人体内调节多项活动，包括调控免疫系统、神经系统、细胞生长和新陈代谢等。

广泛熟知的IL-6的信号传导途径有两种，分别是经典信号途径和转移信号途径。一直到最近，第三种IL-6信号传导途径：聚类信号途径被发现。以下简单的介绍一下三种信号传导路径（为下文介绍不同IL-6抑制剂的原理做一个小小的铺垫）：

1）经典信号途径（Classic Signaling）：IL-6和位于细胞膜上的IL-6R结合，进而招募gp130（一种跨膜蛋白，细胞因子受体），介导下游信号传导；

2）转移信号途径（Trans-Signaling）：可溶型IL-6R和IL-6形成复合物，再通过gp130介导转移信号途径，其中sgp130（可溶性的gp130）对该信号路径有很强的的抑制作用；

3）聚类信号途径(Trans-Presentation)：IL-6在DC细胞内和IL-6R结合，然后被运送至细胞膜上，该复合物与膜细胞的gp130结合，进而激活该信号途径。

图1：IL-6介导的三种细胞信号转导途径

资料来源：吴锦雯等.IL-6/gp130在类风湿性关节炎疾病中的作用：从机制到临床转化进展[J].药学研究,2019,38(7):412-418

简单了解了IL-6的三种信号路径，我们可以接下来看获批的三款IL-6单抗。

2. 已经获批上市的三款IL-6单抗

目前，FDA已经批准了三款IL-6单抗，分别如下：

1）Tocilizumab（托珠单抗，商品名：Actemra /RoActemra）：全球首个上市的IL-6单抗

托珠单抗是一款靶向IL-6R的人源化单抗，也是全球首个获批上市的IL-6单抗。早在1997年，日本公司Chugai（日本中外制药）已开始研发，后在2002年，罗氏成为Chugai的控股方，双方也在2003年达成协议，共同推进Actemra的临床和商业化。

2010年，FDA批准Actemra上市，用于治疗中度到重度，且之前接受过一种或多种效果不佳抗风湿性治疗的活动性类风湿性关节炎（以下简称RA）。在此之后，罗氏继续拓展Actemra的适应症，目前的适应症，除了RA，还包括巨细胞动脉炎（Giant Cell Arteritis）、SJIA（全身性幼年特发性关节炎）、PJIA（幼年特发性关节炎）、以及Cart疗法引发的CRS（细胞因子释放综合征）。在剂型方面，2013年Actemra的皮下注射剂获批。2018年，托珠单抗的销售额已经达到21.8亿美金。

虽然从销量的角度来说，Actemra表现优异，已成为自体免疫领域的一款重要的生物制剂。不过在安全性方面，特别要注意一点，今年5月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。

2）Siltuximab（商品名：Sylvant）：罕见病药物

强生公司研发的Situximab在2014年4月，获得美国FDA批准上市，用于治疗多中心型巨大淋巴结增生症（Mlticentric Castleman’s Disease, 以下简称MCD），且HIV和HHV-8都是阴性。MCD是一种非常罕见的血液疾病，根据预测，美国和欧洲大约有3600名患者。

Sylvant也是FDA批准的首个MCD领域的药物，这是一款嵌合型抗体，靶向的是IL-6。虽然，Sylvant是一种罕见病药物，强生并没有披露其销量数据，不过2018年7月的一则新闻报道，英国药企EUSA Pharma计划以1.15亿美金的价格收购Sylvant的全球权益。

3）Sarilumab（商品名：Kevzara）：第二个上市的RA领域的IL-6单抗

再生元和赛诺菲的Kevzara，和罗氏的托珠单抗一样，都是靶向IL-6R，不过不一样的是，这是一款全人源单抗。2017年5月，Kevzara的皮下注射剂，在美国获批用于治疗中度到重度的活性RA（之前接受过一次或者多次的抗风湿疗法）。

2018年Kevzara的全年销售接近1个亿美金。根据最新的再生元的三季报，Kevzara的三季度销量达到5500万美金，销量稳步提升，在美国市场，在IL-6的皮下注射领域，新患者的占有率已经可以达到48%。

从前景方面来考虑，虽然Kevzara被一些科学家们认为是罗氏Actemra的“me too”产品，除了他们宣称的全人源单抗的更好的安全性，但是因为自体免疫领域的巨大市场，以及部分患者对于TNF单抗的不耐受和效果不佳，Kevzara依然有着不错的前景，GlobalData预测其能在2026年达到7亿美金的销量。

第二部分：IL-6抑制剂两个研发失败案例

当然每一个靶点的研发都充满着艰辛，IL-6抑制剂的研发也有不少失败的案例，下面和大家分享两个具有代表性的失败案例。

1. 强生的Sirukumab

2017年9月，强生的一款靶向IL-6的全人源单抗Sirukumab在RA领域的申请上市，遭到美国FDA的拒绝。FDA的拒绝是因为担心Sirukumab的安全性，认为其和安慰剂相比，更高的死亡率（基于1个临床II期的研究和三个临床III期的研究），最终导致了FDA类风湿咨询委员会以12:1的投票结果，反对Sirukumab的上市。

紧接着在2017年10月，强生宣布不在寻求Sirukumab的上市，虽然坚信该产品的有效性和安全性，但是基于需要提供更多的临床数据导致的获批延迟，且市场上已有同类产品，公司决定放弃Sirukumab。

2. Ablynx的Vobarilizumab

众所周知，Ablynx是比利时的一家纳米抗体公司，并在2018年初，被赛诺菲以48亿美金的价格收购。Vobarilizumab（ALX-0061）是Ablynx旗下的一款在研的靶向IL-6R的纳米抗体。

2013年9月，Ablynx宣布和Abbvie合作，共同推进ALX-0061。根据条约，Ablynx将继续负责ALX-0061在RA和系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，以下简称：SLE）领域的临床II期研发；AbbVie拥有license-in这款产品的权利，同时负责接下来的临床III期和商业化。同时，Ablynx将收到1.75亿美金的首付款，及高达6.65亿美金的里程碑付款和销售提成。

然后，首先在2016年，ALX-0061在一项临床IIb的试验中，在RA领域没有达到主要的临床终点，AbbVie宣布放弃获得ALX-0061在RA领域的权益。紧接着在2018年3月，ALX-0061又在一项SLE领域的临床II期失败。

虽然Ablynx并没有公开的宣传不再继续研发ALX-0061，但是Clinical trial上再无更新的ALX-0061的临床信息，且相关公司的Pipeline中再无ALX-0061的踪影，我们有理由相信该项目已经不再继续推进。

其实不难理解，在我们第50期的节目介绍AbbVie的时候（【50】AbbVie的业绩点评），就提到，随着修美乐美国专利的即将到期，如何守住自体免疫领域的龙头地位成为重中之重，所以必然会选择潜在重磅药物。AbbVie现在对旗下的两款自免产品寄予厚望，分别是IL-23抑制剂Risankizumab和JAK1抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）。

第三部分：具有代表性的在研的IL-6抑制剂

除了上述提及的上市的和失败的IL-6抑制剂，还有哪些具有代表性的在研IL-6抑制剂呢？

1. 首先，就是我们开篇提及的罗氏/Chugai已经向美国FDA递交BLA的Satralizumab（SA237），这是一款靶向IL-6R的人源化单抗，用于治疗罕见病神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD），这种罕见的自身免疫类疾病，在美国预计影响4000-8000名患者。

2. Olokizumab: 曾经由优时比公司研发，是一款靶向IL-6的人源化单抗。后来在2013年转让给了俄罗斯药企R-Pharm，目前正在进行RA领域的临床III期。

3. Clazakizumab：一款靶向IL-6的人源化单抗。最早由Alder公司研发，BMS曾经license-in全球权益，后来又在2014年把权益还给了Alder。紧接着在2016年5月，Alder再次出让全球权益，这次把Clazakizumab授权给了一家2016年初成立的加拿大药企Vitaeris，进行针对抗体介导的排斥反应（Antibody-mediated Rejection）的研发。

4. 天境生物的TJ301（Olamkicept）：从Ferring Pharmaceutics药企License in的一款IL-6融合蛋白。天境拥有大中华地区和韩国的权益，同时保留license in全球权益的权利，从研发进度来说，正在进行溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，以下简称，UC）的临床II期研究。

和我们之前提到的其他单抗产品不同，这是一款Fc融合蛋白，作用机理和其他产品的区别在哪里呢？这里，我们又要回到第一部分介绍的IL-6介导的三种细胞信号转导途径，再来看图2。

图2：不同IL-6抑制剂的作用机理

资料来源：Garbers C.,et al. Interleukin-6: designing specific therapeutics fora complex cytokine. Nat. Rev. Drug Discov. 2018; 17: 395-412

从图2我们可以看出，无论是IL-6/IL-6R单抗都可以抑制IL-6介导的经典和转移这两种信号通路，同时，IL-6R单抗还可以抑制第三种信号通路：聚类信号通路。而天境生物的TJ301不同，这是一款同源二聚体融合蛋白，包括lgG1的Fc片段，和跨膜蛋白gp130的胞外区。

TJ301通过模拟可溶性gp130(sgp130)，和可溶性IL-6R/IL-6的复合物结合，从而达到抑制转移信号通路的目的，但是对于另外的两个信号路径没有影响，这也是天境生物认为TJ301有望带来更好的安全性的原因，因为另外两个信号通路的抑制，可能和感染，胃肠道副作用、新陈代谢混乱等有关。

这也是为什么，天境生物的招股说明书中提到的，TJ301是该领域唯一一款在研的抑制IL-6转移信号通路的药物，是一款差异化很大的IL-6抑制剂。

以上就是本期节目的全部内容，本期和大家分享了已经上市的三款IL-6单抗，该领域的失败研究案例，以及在研的具有代表性的IL-6抑制剂，尤其是我国天境生物的融合蛋白TJ301，采用了和其他单抗不一样的机制，不过安全性方面的提高，会不会对于治疗效果和领域有影响呢，非常期待可以看到TJ301更多的临床数据。最后感谢大家的收听/收看，这里是汉靓的医药科技前沿的第62期，我们下期再见！欢迎在喜马拉雅FM订阅《汉靓的医药科技前沿》！

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