图1 HER3通过二聚化和信号级联参与信号转导和细胞增殖

HER3蛋白受体属于HER/EGFR家族的RTK（受体酪氨酸激酶）。HER蛋白在多种类型的细胞表面表达，并调节多种细胞进程，包括细胞分裂、增殖和分化。与其他EGFR家族成员/HER蛋白相比，HER3在单独过表达时不具有致癌或转化作用。HER3与其配体NRG（神经调节蛋白，也称为调节蛋白）相互作用，触发受体的构象变化，促进与其他RTK的相互作用。HER3与其他RTK（优先是HER2）结合形成异二聚体，随后激活下游信号通路，包括PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路（图1）。特别是通过PI3K/AKT/mTOR通路，可以激活致癌信号。这种信号通路可抑制细胞凋亡，导致细胞增殖，促进癌细胞的存活和发展。因为HER3与EGFR以外的受体发生二聚反应，如HER2和MET受体，因此可以通过二聚体来提供对抗EGFR靶向治疗的耐药性。

值得注意的是，HER3被认为是许多不同实体肿瘤发展的驱动因素，因为HER3介导的信号通路过度激活并驱动了肿瘤的发生和转移。在实体瘤患者中，如乳腺癌、胃癌、结直肠癌和卵巢癌，HER3的表达也与较差的OS（总生存期）有关。

图2 HER2/HER3介导的信号通路和异二聚体化、HER3的调节和下游信号传导

红色箭头表示抑制，绿色箭头表示激活，紫色箭头表示激活

HER2依赖HER3来激活PI3K/AKT信号通路。研究已证实，HER3是表达了HER2的癌细胞转化和持续增殖所必需的。同样，HER3依赖HER2的活性来促进致癌级联反应，这似乎以一种不依赖配体的方式进行。因此，HER3的过表达也被认为是对EGFR和HER2靶向治疗产生耐药性的一个重要原因，特别是在HER2阳性肿瘤中。例如，在HER2阳性的乳腺癌细胞中，靶向HER2药物与TKI一起使用，会引起HER3的代偿性上调——这可以维持PI3K/AKT信号通路。由于其通过AKT信号通路的反馈调节，HER3已获证在介导对HER2和PI3K通路靶向治疗的耐药性中发挥重要作用（图2）。这些作用也在激素难治性前列腺癌、铂耐药卵巢癌、西妥昔单抗（cetuximab）耐药结直肠癌和TKI耐药非小细胞肺癌中被观察到。由于NRG不断循环激活HER3，一部分结直肠癌患者对含西妥昔单抗的治疗方案产生了耐药性。HER3的表达上调也与甲状腺癌和恶性黑色素瘤对MEK/RAF抑制剂的耐药性有关。这是由于通过FOXD3上调HER3表达，从而获得对RAF/ MEK抑制剂的耐药性。此外，HER3是PI3K/AKT的级联诱导剂，具有独特的负反馈抑制。使用mTOR抑制剂或PI3K/AKT抑制剂抑制PI3K/AKT级联反应，以及使用BRAF抑制剂抑制MAPK通路已被证明会导致HER3的表达上调。最终，这将导致其下游目标的重新激活（即P13K/AKT）。HER3过表达也被认为在含有他莫昔芬（ER拮抗剂）的激素治疗方案中出现耐药性有关。在一项对400多名他莫昔芬治疗的ER阳性乳腺癌患者的研究中，HER2阴性/HER3阳性的乳腺癌患者与HER2阴性/HER3阴性乳腺癌患者相比，接受他莫昔芬治疗时复发几率更高。此外，在细胞培养模型中，抑制HER3可阻断PI3K/AKT信号通路，抑制癌细胞增殖，增加对他莫昔芬的敏感性，这表明HER3在对他莫昔芬治疗的耐药性中发挥了不可或缺的作用。研究人员通过抑制HER3，显著抑制了对他莫昔芬耐药的MCF7细胞和过表达MCF7细胞的生长，因此乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性降低与HER3受到抑制有关。（编者注：MCF7是人乳腺癌细胞，抑制HER3后的MCF7细胞对他莫昔芬敏感性增加，可以证实抑制HER3可以改善乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性。）此外在NSCLC中，因HER3信号激活/HER3的代偿性上调，以及持续的PI3K/AKT信号和MET扩增，导致抗EGFR药物（吉非替尼）治疗失败。

HER3过表达的预后价值

除了治疗耐药性外，HER3过表达可能是疾病进展的一个预后因素。在对结直肠癌和胃癌中HER3表达的研究的荟萃分析中，发现HER3表达与对西妥昔单抗（cetuximab）的更差的治疗反应（肿瘤分化、转移和更差的OS）相关。无独有偶，在一项对卵巢癌样本进行的微阵列数据研究中，HER3表达增加与PFS（无进展生存期）增加了两倍以上的风险相关。此外在NSCLC中，我们发现HER3表达的增加与更高的肿瘤分期相关。

HER3表达作为乳腺癌预后因子的意义一直存在争议：有研究发现HER3表达与OS之间存在正相关和负相关。这些差异可以部分解释为HER2和ER表达的差异，而且研究人员已发现这些差异通过调节HER3表达对乳腺癌OS和无复发生存率产生影响。这些发现得到了以下观察结果的支持：在原发性乳腺癌中HER3突变率不超过3%，但在转移性ER阳性乳腺癌中HER3突变率高达14%。

靶向HER3的治疗策略和注意事项

靶向HER3的治疗原理

鉴于人们越来越重视HER3在肿瘤发生和治疗耐药性中的作用，HER3已成为一个关键的治疗靶点。由于HER3在不同类型癌症中表达存在差异，加上下游信号通路的复杂性，采用靶向HER3治疗具有挑战性。有研究表明，HER3和ER之间的双向串扰有助于治疗抗HER3耐药性。此外，由于HER3的激酶活性较弱，它并不是传统TKI治疗的理想候选靶点。因此，目前针对HER3的抗体是基于阻断策略——这些药物通过各种过程阻断HER3的活性，包括将HER3锁定在识别阶段、捕获NRG、阻断NRG结合位点、触发HER3内化、防止HER3异二聚。在某些情况下，这些抗体也能直接介导免疫细胞杀死HER3阳性癌细胞，这个过程被称为抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。

抗HER3抗体和ADC

第一代HER3特异性单克隆抗体（mAb）包括帕妥珠单抗（pertuzumab）、瑟瑞妥单抗（seribantumab，MM-121）和鲁妥珠单抗（lumretuzumab，RG7116）。这些药物通过阻止NRG与HER3的结合来阻断PI3K/AKT信号级联放大效应，从而抑制HER3异二聚并触发HER3受体的内化。鲁妥珠单抗通过促进免疫细胞的参与来触发ADCC，从而杀死HER3阳性癌细胞。第一代抗HER3单克隆抗体已在一些临床前、1期和2期试验中进行了研究，用于多种癌症患者，包括头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、NSCLC和卵巢癌。尽管当这些第一代抗HER3单克隆抗体作为单药治疗进行研究时，客观反应有限，但后来的试验表明，抗HER3单克隆抗体增加了对EGFR抑制剂和化疗药物的敏感性，特别是在NRG高表达的患者中。

图3 HER3的治疗策略。目前HER3治疗的主流策略是单克隆、双特异性抗体和ADC，以及泛HER治疗

目前，有四种针对HER3的治疗策略（图3）。单克隆抗体、双特异性抗体、ADC和泛HER治疗策略，已经是主流的靶向HER3治疗策略。新出现的HER3靶向策略包括靶向HER3疫苗和在mRNA或蛋白水平上影响HER3降解的各种方法。表观遗传抑制剂（epigenetic inhibitors）可能有助于抑制HER3基因的表达，但这些策略的机制和可行性有待进一步验证。HER3和其他HER受体之间广泛的串扰表明，有效靶向多个受体的药物可能比单克隆抗体更具优势。因此，针对HER3和其他HER受体的双特异性抗体已成为预防治疗耐药性的策略。此外，因为HER3表达在许多不同的组织，且与其他HER受体（如HER2）相比表达水平较低，所以双特异性抗体可以增加对HER3过表达癌细胞的特异性，也可以通过增加作用的细胞的数量来达成预期疗效目标。两种针对HER3和HER2的双特异性抗体（MM-111和MCLA-128）已经进入临床试验，但只有MCLA-128仍在乳腺癌试验（NCT03321981）和NRG1融合阳性实体瘤试验（NCT02912949）中进行研究。

此外，HER3特异性抗体与另一种药物的结合（即ADC）已成为抗癌药物有效靶向HER3表达肿瘤细胞的策略。一些ADC已经在各种癌症的细胞培养和小鼠模型中获得了成功，包括NSCLC、结直肠癌、乳腺癌和黑色素瘤。虽然HER3-Dxd（德帕瑞妥单抗，patritumab deruxtecan）对PI3K/AKT信号通路没有影响，但在EGFR TKI耐药的NSCLC小鼠模型中引起了肿瘤细胞的凋亡。另外还有一种HER3-MMAF（monomethylauristatin F）ADC对HER2阳性的MBC细胞有效（这些细胞来自对曲妥珠单抗有耐药性的异种移植物）。这些临床前研究结果表明，HER3特异性ADC可能是克服癌细胞耐药性的一个潜在选择，特别是对于那些HER3过表达的患者。靶向HER3的ADC（德帕瑞妥单抗，patritumab deruxtecan，HER3-DXd）为HER3过表达的患者带来了希望——该药在乳腺癌和EGFR突变的NSCLC的早期试验结果良好。

其他研究

其他几种针对HER3的抗癌疗法已经在临床前阶段进行了研究，包括：①在细胞培养模型中，HER3肽疫苗可以抑制乳腺癌和胰腺癌细胞的增殖，促进细胞凋亡和ADCC效应；②在HER2阳性和三阴性乳腺癌小鼠模型中，还发现一种编码HER3全长基因的腺病毒载体可以触发ADCC和HER3内化，并阻断HER3信号通路和细胞增殖；③在细胞培养模型中，通过小分子抑制HER3假激酶活性，能导致HER3信号通路的消除；④利用锁核酸（LNA）技术修饰的小干扰RNA阻断HER3 mRNA表达的策略。这种修饰后的RNA与mRNA亲和力强，且对核酸酶降解有一定的耐受性。在细胞培养模型中，有一个锁核酸修饰的HER3特异性RNA有效降低了HER3蛋白的表达水平（＞90%），并抑制了HER3阳性的前列腺癌和肝癌细胞的细胞增殖。

经治的EGFR突变非小细胞肺癌

HER3在NSCLC的应用

HER3在大多数EGFR突变的NSCLC病例和80%以上的原发肿瘤中均有表达。近年来，HER3受体在NSCLC中的作用越来越明确，特别是在含有EGFR突变的患者中。HER3是一种假激酶，通过与其他HER家族成员如EGFR的相互作用，调节/触发癌症增殖和转移的信号级联。有研究估计，32%-83%的原发性NSCLC肿瘤表达HER3，HER3活性的升高与NSCLC中EGFR的突变显著相关。虽然EGFR TKI并不直接靶向HER3，但它们的使用与HER3的代偿性上调相关，这可能导致治疗性耐药。值得注意的是，在NSCLC小鼠模型中，抑制HER3能够移除肿瘤细胞对EGFR抑制剂的耐药性，这表明靶向HER3是克服EGFR突变NSCLC治疗耐药性一个有意义的选择。

如何选择抗HER3治疗的患者

识别患有HER3表达的肿瘤患者将是预测对HER3靶向治疗反应的重要一步。虽然HER3的表达通常通过免疫组化进行评估，但目前还缺乏HER3染色的相关标准。在评估NSCLC患者中HER3的表达时，应采取谨慎和全面的方法，其中可能包括评估HER3酪氨酸残基磷酸化状态。在一项对71例HER2阳性乳腺癌细胞的研究中，HER3酪氨酸残基磷酸化与无病生存率显著相关。

抗HER3的临床前和临床研究表明，HER3配体NRG的表达可以预测治疗反应。在一项HER3特异性单抗（瑟瑞妥单抗，seribantumab）的2期随机研究中，可检测到NRG mRNA的NSCLC患者PFS获得了改善，而在NRG阴性患者中没有观察到PFS的改善。此外，在一项对NSCLC肿瘤细胞的研究中，NRG表达的升高与EGFR TKI厄洛替尼（erlotinib）的治疗性耐药和治疗失败有关，这一问题在使用HER3单抗——帕曲妥单抗（patritumab）后获得改善。这些结果表明，NRG的表达可能是预测HER3靶向治疗反应的一个值得考虑的关键因素。

靶向HER3治疗非小细胞肺癌的研究

尽管第一代HER3特异性单克隆抗体在最初的研究中给我们带来了希望，但它们表现出有限的疗效，唯一的3期临床试验由于未能达到预先确定的疗效指标而提前终止。在NSCLC领域，已经出现一些旨在提高抗HER3疗效的研究性药物。目前，这些药物主要用于使用标准治疗时出现疾病进展的晚期肿瘤患者。

图4 德帕瑞妥单抗结构示意图

德帕瑞妥单抗（patritumab deruxtecan，u3-1402）是一种ADC，其中帕曲妥单抗通过肽连接物偶联到拓扑异构酶抑制剂上，从而特异性作用于表达HER3的肿瘤细胞（图4）。2019年10月，德帕瑞妥单抗一期试验的初步结果公布，报道了30例既往接受EGFR TKI治疗的NSCLC患者的安全性数据和有效性数据。所有患者均有EGFR激活突变，在可评估的25个肿瘤患者中，均有表达HER3。43%的患者出现了3级或4级治疗紧急不良事件，包括出现2例4级血小板减少伴3级发热性中性粒细胞减少，3例4级血小板减少。在研究开始时，15例患者有CNS（中枢神经系统）转移的病史，其中9例在治疗期间有进展，1例无CNS病史的患者新发中枢神经系统受累。对26例患者进行了疗效评估，6例患者获得了PR（部分缓解），每个病灶最长直径总和（SLD）降低了25.7%。在2021年的一次更新中，客观缓解率上升到39%，疾病控制率为72%。其中有≥15%的患者发生3级或更高的TRAE（因治疗而产生的不良事件），包括血小板减少（30%）、中性粒细胞减少（19%）和疲劳（14%）。4例患者发生因治疗引起的间质性肺病（编者注：即ILD，也称为弥漫性实质性肺病）（7%，1级≥3[2%]，无5级）。该试验仍在招募患者，并对转移性或不可切除的NSCLC患者开放，包括那些对EGFR TKI有获得性耐药的患者（NCT03260491）。

MCLA-128，也被称为泽妥珠单抗（zenocutuzumab），是一种针对HER2和HER3的双特异性抗体。这种双靶向机制增加了对癌细胞的特异性，也可能增加治疗的摄取（因为HER3的表达水平低于其他HER家族成员）。在一项针对28例实体肿瘤患者的1/2期临床试验中，泽妥珠单抗显示出良好的安全性，只有一个3级事件。在一例NSCLC患者中，观察到持续反应超过10个月。有一项测试泽妥珠单抗在含有NRG1基因融合的实体肿瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性的2期临床试验（NCT02912949），此试验纳入了对先前标准治疗有耐药性的局部晚期/转移性肿瘤患者（包括一个NSCLC队列），这代表了最常见的NRG1融合阳性的癌症类型。该研究将评估ORR，DOR，PFS和OS。该研究的最新结果显示，所有类型肿瘤的ORR为34%，中位DOR为9.1个月（95%CI，7.4-未达到），6个月的发生率为76%，12个月时为27%。

新药物ISU104（阻断HER3的激活和异二聚）也进入了早期临床试验（NCT03552406），根据正在进行的1/2期的初步研究结果，疾病控制率为60%。另一种正在开发的药物是TAS0728，这是一种用于抑制HER2激酶活性的小分子抑制剂。有研究（NCT03410927）正在进行1/2期临床试验，验证TAS0728在晚期HER2/HER3阳性肿瘤患者中的安全性和活性。此外，BDTX-189是一种治疗HER2或EGFR突变的小分子抑制剂，已被FDA列入加速审批名单。

HER3过表达转移性乳腺癌

HER3在转移性乳腺癌诊疗中的价值

虽然HER表达在乳腺癌中的预后价值一直存在争议，但研究表明HER表达与较差的预后和转移风险有关。因此，靶向HER3活性已成为乳腺癌的关键治疗策略。这一直是ER阴性和HER2阳性乳腺癌的一个重点，因为研究发现HER3过表达增加了耐药性的风险。HER3的突变也在转移性乳腺癌中富集，这表明HER3靶向治疗也可能有利于更具侵袭性疾病的患者。新的证据表明，HER3的表达可能是腔内肿瘤治疗反应的关键生物标志物，其中HER3对肿瘤细胞的生存至关重要。在细胞培养研究中，已发现腔内乳腺癌细胞中HER3表达的下调可增加对抗雌激素治疗和放疗的敏感性，这表明腔内来源的肿瘤也可能是抗HER3治疗理想靶点。HER3靶向治疗的临床前和临床试验结果也表明，HER3配体NRG的表达是预测HER3阻断治疗反应的一个潜在生物标志物。例如，一项对29项试验的荟萃分析（其中包括9项针对乳腺癌的试验）发现抗HER3治疗仅在NRG高表达水平高的肿瘤中具有更好的生存结果。

靶向HER3治疗转移性乳腺癌的研究

由于未能达到预设终点，HER3特异性单克隆抗体唯一的3期临床试验被迫终止，但仍有几项基于抗HER3治疗MBC（转移性乳腺癌）的探索性治疗正在进行。

临床开发中的HER3靶向药统计

2018年报道了一项有关德帕瑞妥单抗（patritumab deruxtecan，U3-1402）的1/2期临床研究，其中HER3过表达转移性乳腺癌患者最常见的TRAE是恶心（71.4%），有19%和9.5%的患者分别观察到3/4级血小板减少和ALT升高。在21例患者群体中，ORR为33%，DCR为95%。在2022年的一次更新中，ORR提升至42.9%，DCR为90.5%。有≥15%的患者发生3级或以上的TRAE，包括血小板减少（30.8%）、中性粒细胞减少（39.6%）、白细胞减少（18.1%）和贫血（18.7%）。然而，6.6%的患者报告了因治疗引起的间质性肺病（编者注：即ILD，也称为弥漫性实质性肺病），包括1例5级事件。该试验（NCT02980341）在日本开始，现已扩展至美国。现在该试验已完成，预计将在2024年年中公布相关结果。

2020年初，一项有关泽妥珠单抗（zenocutuzumab，MCLA-128）治疗内分泌治疗难治性MBC患者的2期研究结果获得发布：在48例患者中，3级或4级不良事件罕见，最常见的TRAE包括疲劳（27%）、腹泻（25%）和恶心（21%）。在42例有疗效数据的患者中，DOR为45%。该试验（NCT03321981）的完整结果（包括对HER2阳性和三阴性队列的疗效）预计将在2022年发布。

其他几种用于HER3表达癌症的实验性药物已经进展至1/2期临床试验，包括HER3特异性单抗ISU104（NCT03552406）和小分子HER2激酶抑制剂TAS0728（NCT03410927）。在一项有关ISU104治疗难治性实体瘤的试验中，初步结果表明该单抗的DOR为60%。在临床前小鼠研究中，TAS0728在HER2阳性乳腺癌中显示出强大的抗肿瘤活性，并恢复了对HER2靶向治疗的敏感性。此外，BDTX-189是一种可口服且不可逆的小分子抑制剂，已被FDA列入用于治疗HER2或EGFR突变患者的快速审批名单。1/2期Masterkey-01试验目前正在招募通过标准治疗经历过疾病进展的转移性或局部晚期实体肿瘤患者，包括那些携带HER3突变的肿瘤患者（NCT04209465）。

据报道，靶向EGFR、IGF1R和cMet/HER3的三特异性抗体（ErbB‐cMet‐IGF1R）可抑制肿瘤细胞生长和受体活化，有望在未来应用于临床治疗。

结论和展望

HER3是一个独特的EGFR家族成员，它不能单独致癌，但可以通过与其他不同的受体结合，诱导肿瘤发生发展，还可以使肿瘤出现耐药性。HER3的过表达与多种实体癌的低生存率和耐药性机制相关。有多项研究将HER3作为一个在NSCLC和转移性乳腺癌中潜在的药物靶点。HER3由于其激酶的低活性，主要被单克隆或双特异性抗体靶向。单克隆和双特异性抗体阻断HER3配体或阻断HER3与其他家族成员受体结合或异二聚。HER3靶向治疗的早期临床研究出现了相互矛盾的结果，目前尚不清楚这是由于使用了不适当的抗体表位，药代动力学问题，还是缺乏生物标志物所导致的。一些研究表明，NRG的表达可以预测对抗HER3治疗的疗效——识别一种具有预测性的生物标志物将有助于更好地选择适用群体。新的治疗策略（包括靶向HER3的ADC）正在进行研究。与单克隆抗体相比，ADC的潜在优势可能是不必依赖HER3诱导细胞死亡。此外，靶向HER3的ADC已证实有效，并具有促进免疫细胞的优势。虽然有其它的研究策略（包括合成反义寡核苷酸[ASO]、蛋白酶体作用下降解和针对HER3的肽疫苗），但多数仍在探索研究中，尚未经过临床试验验证。虽然针对HER3的治疗策略有待观察，但HER3是一个很有前途的药物靶点，针对“不可成药”靶点的时代已经来临。尽管靶向HER3的治疗策略目前尚不明确，但随着识别和靶向实体瘤特异性突变的进展，抗HER3疗法可能在不久的将来可用于临床患者的治疗。

参考文献：

New era for emerging therapeutic targeting human epidermal growth factor receptor 3 (HER 3) in advanced nonsmall cell lung cancer and metastatic breast cancer.Yasar Ahmed|Thamir Mahgoub|Maha Al Sindi|José J. Berenguer‐Pina MedComm – Oncology. 2022;e19.doi:10.1002/mog2.19返回搜狐，查看更多