来源：雪球App，作者： 尚高生命科学，（https://xueqiu.com/9689187390/210305791）

GD2属于神经节苷脂鞘脂类，在神经母细胞瘤、骨肉瘤等实体瘤中过表达，而在其他正常组织中限制性表达。近年来随着GD2单抗药物获得批准，高危神经母细胞瘤患者预后已大幅提高，但仍有近一半的患者面临复发的风险，他们中的大多数最终死于疾病。此外，尽管GD2在骨肉瘤上广泛表达，但GD2抗体在骨肉瘤或其他GD2+癌症中并没有介导显著的抗肿瘤活性。目前关于GD2靶向抗体在神经母细胞瘤和其他疾病的免疫逃逸机制仍不清楚。

最近斯坦福大学 医学院领衔的研究团队在 Nature Medicine 上发表了题为“Anti-GD2 synergizes with CD47 blockade to mediate tumor eradication ”的研究，发现GD2抗体与CD47抗体联合使用可在多个肿瘤小鼠模型包括神经母细胞瘤、骨肉瘤以及小细胞肺癌等显示出协同作用，可导致肿瘤的彻底根除，动物的生存率得到显著延长。这一研究预示着GD2与CD47抗体联用具有广阔的临床转化潜力，其有可能显着增强神经母细胞瘤和骨肉瘤患者的临床受益。

首先研究了GD2抗体和CD47抗体在神经母细胞瘤中的联合作用，神经母细胞瘤是唯一一种GD2抗体已在临床上得到验证的癌症。联合使用GD2和CD47抗体在体外发现可显著增加人巨噬细胞对神经母细胞瘤细胞的吞噬功能。在多种神经母细胞瘤的异种移植模型中, 联合使用GD2和CD47抗体均具有高度的协同作用，即使在单一药物完全无效的情况下也能介导肿瘤的清除。

与异种移植模型一样，在同种肿瘤小鼠模型中在抗GD2的基础上添加CD47阻断剂可显著增强抗肿瘤反应，联合治疗可使小鼠无瘤长期进行存活。用氯膦酸钠和CSF1R抗体去除髓系细胞可消除抗肿瘤效应，表明对GD2/CD47阻滞剂的反应依赖于髓系细胞。为了进一步描述哪些髓系细胞参与了抗肿瘤反应，使用抗小鼠Ly6G抗体选择性地去除NSG小鼠的中性粒细胞和粒细胞，但没有观察到对抗肿瘤活性的影响，这表明单核巨噬细胞可能对GD2/ CD47抗体的协同反应起主导作用。

同样在骨肉瘤的原位异种移植模型（MG63.3）中，研究发现GD2和CD47的单一抗体治疗没有效果，但GD2和CD47抗体的联合使用显着抑制了肿瘤的生长以及存活期的大大延长，而且GD2和CD47抗体的联合能根除几乎所有的肿瘤转移。

在显示了GD2和CD47抗体的显著协同作用后， 然后研究了CD47阻断是否会同样增强其他肿瘤靶向的抗体活性。研究在体外和体内评估了CD47与B7-H3抗体的组合。在神经母细胞瘤或骨肉瘤移植瘤中，与单独使用CD47抗体相比，联合使用效果甚微。这说明GD2特异性因子是在小鼠模型中观察到活性增强的主要原因，并对此展开了进一步探索。

首先研究发现 GD2能特异性地与Siglec-7结合，而不与其他人类Siglecs结合。Siglec-7在人巨噬细胞和NK细胞上表达，GD2与Siglec-7结合后通过Siglec-7胞质ITIM结构域抑制免疫细胞的活性。这表明GD2抗体通过阻断GD2与Siglec-7的结合，从而阻止了它们对免疫系统的抑制作用。

另外发现GD2抗体治疗可增加肿瘤细胞表面钙网蛋白的水平，这是一种亲吞噬的‘吃我’信号，在细胞压力的反应下从内质网穿梭到表面。

最后研究人员在原位骨肉瘤和神经母细胞瘤模型中发现GD2与CD47抗体联用增加了肿瘤内的巨噬细胞数量。这些巨噬细胞的表型特征更倾向于促进免疫激活的抗肿瘤M1类型，而免疫抑制型的M2巨噬细胞比例减少。

小编小结

综上，本研究发现GD2与CD47抗体的联合应用在神经母细胞瘤和其他GD2+恶性肿瘤中显示了强大的协同作用，导致肿瘤内的巨噬细胞的浸润增加以及持久的抗肿瘤反应。这些反应是由GD2特异性因子驱动的，这些因子将巨噬细胞活性的平衡向肿瘤细胞的吞噬作用转移：GD2抗体阻断GD2与Siglec-7的结合可以消除从肿瘤到巨噬细胞的 “不要吃我”抑制信号，同时GD2的阻断会导致钙网蛋白上调，这会在肿瘤细胞表面形成“吃我”信号。而在CD47抗体存在下，巨噬细胞的活性向吞噬转移，从而产生强大的抗肿瘤活性。目前这种组合对神经母细胞瘤/骨肉瘤患者的临床试验 (NCT04751383)正在开展。

来源：生物制药小编