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生命科学

Life science

多重耐药病原菌引起的感染已经成为全球公共卫生安全最严重的威胁之一。在过去的近百年时间里，研究人员以病原菌为靶点，通过对天然产物的筛选或人工合成获得了大量抗菌分子。然而随着天然产物库的耗竭、耐药现象频发以及现有筛选技术的限制，新型抗菌药物的开发变得愈加困难。

近日，中国农业大学沈建忠院士团队朱奎教授受邀在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Microbiology发表题为“Host-acting antibacterial compounds combat cytosolic bacteria”的综述，系统地总结了该团队及国内外同行在宿主导向的抗菌化合物（host-acting antibacterial compounds，HACs）上的最新的探索及研究进展。

1、HACs的抗菌治疗策略

病原菌感染机体是一个非常复杂的过程，涉及病原菌和宿主细胞不同模式的相互作用。越来越多的研究发现，许多细菌可以侵袭进入宿主细胞并且拥有在细胞内的生存的策略，而这些细菌也统称为胞质细菌（cytosolic bacteria）。尽管细菌在细胞内生存这种生活方式可能是短暂或不生长的，但其为细菌提供了独特的生态位以帮助其躲避传统抗菌药物的杀伤，最终造成临床上常见的病原菌反复性或持留性感染。更为严重的是，胞质细菌为了生存还会胁迫宿主细胞的代谢及免疫功能，导致代谢重编程和免疫紊乱，加重感染。面对这种治疗困境，基于HACs的宿主导向治疗策略（host-directed therapies，HDTs）为抗细菌感染提供了更多方案。目前，在细菌感染性疾病中，HDTs大部分应用于结核分枝杆菌感染疾病的治疗。因此，对现有HACs的归纳总结将有助于后续更多抗菌先导化合物的开发，同时还会拓展HACs在其它多种胞质病原菌感染中的应用。

2、病原菌感染独特的时空动态为开发HACs提供潜在抗菌新靶点

细菌建立感染要突破机体的多层防御屏障，特别是上皮细胞和吞噬细胞构成的屏障作用。由于这些屏障在生理功能上的巨大差异，使得病原菌在感染不同细胞时表现出迥异的细胞内生存策略。尽管如此，细菌感染过程仍可大致分为（1）黏附及入侵；（2）细胞内生存及复制；（3）扩散以及（4）诱导炎症四个阶段。细胞外的病原菌可以被包括巨噬细胞在内的吞噬细胞主动捕获，而对于缺乏主动吞噬功能的上皮细胞，病原菌可以依靠自身产生的病原相关分子模式（PAMPs）如穿孔毒素α-toxin来加速自身内化进宿主细胞。一旦进入细胞，病原菌需要迅速寻找到合适的生态位来保证自身的存活，而其中最重要的可能便是搭建营养转运通道及损伤溶酶体等的杀菌功能。此外，通过胁迫宿主细胞的糖代谢来促使巨噬细胞向抗炎表型转化（M2 phenotype）及诱导干扰素（IFN-I）表达而非抗菌免疫通路（IL-1）都会阻碍宿主对胞质细菌的清除。

▲图1 上皮细胞及巨噬细胞内潜在的HACs抗菌靶点

上皮细胞-细菌互作（A）及免疫细胞-细菌互作（B）过程中潜在抗菌靶点。

胞质细菌感染的危险还将进一步促进病原体在细胞间的传播及移位，造成系统感染。细菌在细胞内大量复制后不仅可以直接导致细胞损伤及破裂，还可利用宿主细胞的肌动蛋白来给自身加装尾巴（actin tails），或诱导细胞质膜重排促进相邻宿主细胞间的融合，最终加速胞质细菌的传播。同时，病原菌感染期间往往会伴随着炎症的产生，适度的炎症有助于感染清除。但特定条件下，细菌会刺激宿主产生过度或时间过长的炎症反应，导致组织严重损伤及免疫功能降低，促进病原菌生存。因此，加深对病原菌入侵宿主细胞的时空轴的认识，将有助于胞质菌各个阶段的侵染靶点的确定，以这些感染靶点作为筛选出的新型HACs的抗菌靶点，可以有效减缓或控制胞质菌感染的发生及发展。

3、HACs的核心作用机制是阻断感染和增强免疫

根据病原菌的感染特征，将现有及潜在的HACs相应地分为4类：（1）阻断细菌的黏附及入侵；（2）抑制胞质细菌的存活及复制；（3）防止病原体扩散和（4）减轻过度的炎症。同时，根据药物的作用靶点，HACs又可以进一步分为：重塑宿主细胞质膜、阻断PAMPs介导的细菌内化、促进细胞内药物累积、抑制宿主IFN-I信号、抑制胞质细菌耐受性及毒性、提升宿主细胞自噬功能、加速溶酶体成熟、恢复线粒体功能、抑制糖酵解、促进抗菌肽表达和ROS累积、修饰转录、抑制细菌诱导的宿主细胞肌动蛋白重排和过度炎症等13种作用模式。其中，大部分HACs（64.9%）聚焦于干扰病原菌在宿主细胞内的生态位进而抑制胞质细菌的存活及复制。从药物的化学组成上看，大多数HACs（79.2%）是易于获得的小分子。值得注意的是大量HACs（61.0%）仍处于临床前研究阶段，这些候选药物能否真正进入临床发挥抗感染作用前还有很多工作要做。最后，作者指出现有高通量药物筛选（HTS）、嵌合体蛋白水解（PROTAC）和人工智能（AI）等技术的不断完善及应用将大幅加速后续HACs的发现及成药性研究。

▲图2 HACs对抗胞质细菌的作用模式

（A）HACs靶向细菌的不同阶段。针对细菌粘附内化，存活/复制，逃逸和炎症各阶段的HACs的作用，将HACs分为13类；

（B）现有HACs（77种）靶向细菌粘附或内化、存活/复制、逃逸和炎症阶段的药物数量。现有HACs的类别包含抗体、酶、肽、小分子和其他HACs。

总结

细菌耐药性问题导致传统抗菌疗法逐渐失效。作为一种新型的补充或替代疗法，基于HACs的HDTs使得我们在对抗细菌感染时有了更多的选择。相较传统的抗菌药物，HACs并不容易诱导耐药性产生，因为HACs的作用靶点并非病原体，进而减少了药物对病原菌的直接选择性压力。HACs在抗耐药病原菌感染上具有广阔的应用前景，但还需要更多的研究来关注HACs体内抗菌活性的不确定性及脱靶效应。

论文作者介绍

朱奎

教授

朱奎，中国农业大学教授，德国墨卡托学者（Mercator Fellow），国家优秀青年科学基金获得者，美国杜克大学博士后、德国慕尼黑大学博士。担任Antibiotics、Engineering等国内外期刊编委或客座编辑，中国畜牧兽医学会兽医药理与毒理学分会常务理事等。致力于围绕公共卫生领域耐药病原菌防控的核心问题开展科学研究，通过发现抗菌新靶点，研发新型抗菌药物及增效剂，提高宿主导向的抗菌药物疗效，开发益生菌类抗菌替代物，保障人类健康和动物源性食品安全。近来主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金等项目，多项研究成果以通讯作者含并列在Nature Microbiology、Lancet Infectious Diseases等国内外顶级学术期刊以封面文章等形式发表

相关论文信息

相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Microbiology，

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▌论文标题：

Host-acting antibacterial compounds combat cytosolic bacteria

▌论文网址：

https://www.cell.com/trends/microbiol-ogy/fulltext/S0966-842X(22)00006-3

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.tim.2022.01.006