【药品名称】

通用名称：沙格列汀片 商品名称：安立泽 英文名称：Saxagliptin tablets 汉语拼音：shagelieting Pian

【成份】

本品活性成份为沙格列汀。 化学名称：（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-腈，一水合物

【性状】

本品为粉红色薄膜衣片，除去包衣以后显白色。

【适应症】

用于2型糖尿病。 单药治疗：可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 联合治疗：当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。 重要的使用限制：由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定，故本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

【用法用量】

口服，推荐剂量5mg每日1次，服药时间不受进餐影响。 肾功能不全患者 肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐本品用于此类患者（参见注意事项盒药代动力学）。 肝功能受损患者 轻中度肝功能不全受损的患者无需进行剂量调整（参加药代动力学）。本品用于中度肝功能受损的患者需谨慎，不推荐用于严重肝功能受损的患者。（参见注意事项） 强效细胞色素P450 3A4/5（CYP3A4/5）抑制剂 与强效CYP3A4/5抑制剂（如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）合用时，应将本品的剂量限制为2.5mg /天。

【不良反应】

临床试验 由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。 单药治疗和联合治疗 在2项为期24周的安慰剂对照的单药治疗试验中，分别给予患者沙格列汀2.5mg/天、5mg/天和安慰剂。此外，还进行了3项为期 24 周、安慰剂对照、联合治疗的试验，分别联合应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（TZD）药物（吡格列酮或罗格列酮）和格列本脲，将患者随机分配至沙格列汀2.5mg/天、5mg/天或安慰剂联合治疗组。在其中1项单药治疗试验和1项二甲双胍联合治疗的试验中，还包括沙格列汀10mg 剂量组。 对 2 项单药治疗试验、与二甲双胍联合应用试验、与噻唑烷二酮类药物联合应用试验、与格列本脲联合应用试验24 周的数据（包括因高血糖需要接受补救治疗的患者）进行汇总分析，结果显示在2.5mg 和 5mg剂量组治疗的不良事件总发生率与安慰剂相似（分别为 72.0％、72.2％与 70.6％）。由于不良事件而中止治疗的患者比例分别为：2.5mg 组为 2.2％、5mg 组为 3.3％、安慰剂组为 1.8％。导致提前中止治疗最常见不良事件（2.5mg 治疗组至少报告 2 例，或 5mg治疗组至少报告 2 例）包括淋巴细胞减少（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为0.1％、0.5％与0％）、皮疹（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.2％、0.3％与 0.3％）、血肌酐升高（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.3％、0％与 0％）、血磷酸肌酸激酶升高（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 0.1％、0.2％与0％）。汇总分析报告中，沙格列汀 5mg 治疗后最常见（发生率≥5％，且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）列于表 1。 表1 安慰剂对照试验*中报告的服用沙格列汀 5mg 治疗后最常见（发生率≥5％，且高于安慰剂）的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系） 患者例数（％） 沙格列汀 5mg ，N=882 对照组 ，N=799 上呼吸道感染 68（7.7） 61（7.6） 泌尿道感染 60（6.8） 49（6.1） 头痛 57（6.5） 47（5.9） 5 项安慰剂对照试验，其中包括 2 项沙格列汀单药治疗试验以及 1 项沙格列汀联合二甲双胍试验、1 项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了24 周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。 在接受沙格列汀 2.5mg 治疗的患者中，头痛（6.5％）是唯一的发生率≥5％且高于安慰剂组的不良反应。 在汇总分析中，沙格列汀 2.5mg 或 5mg 治疗组患者报告的发生率≥2％，且与安慰剂组相比发生率≥1％的不良事件包括：鼻窦炎（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.9％、2.6％与 1.6％）、腹痛（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 2.4％、1.7％与0.5％）、胃肠炎（2.5mg 组、5mg 组和安慰剂组分别为 1.9％、2.3％与 0.9％）和呕吐（2.5mg 组、5mg组和安慰剂组分别为 2.2％、2.3％与 1.3％）。 在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组（分别为8.1％和4.3％），2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为 3.1％。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。沙格列汀单药治疗试验中，2.5mg、5mg 和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为 3.6％、2％和 3％；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.1％、2.1％和 2.2％；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为 2.4％、1.2％和 2.2％。 沙格列汀（2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析）和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。 临床试验中观察到 1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。 对于应用药物初始治疗的 2 型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应 对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24 周的、阳性对照试验中，发生率≥5％的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系）见于表 2。 表 2: 药物初治疗的患者采用沙格列汀和二甲双胍联合治疗后，在（沙格列汀5mg 二甲双胍）治疗组中发生率≥5％，且高于二甲双胍单药治疗组的不良反应（不考虑研究者评估的因果关系） 患者例数（％） 沙格列汀 5mg 二甲双胍* ，N=320 二甲双胍* ， N=328 头痛 24（7.5） 17（5.2） 鼻咽炎 22（6.9） 13（4.0） *二甲双胍的初始剂量为 500mg/天，逐渐增加到最高剂量 2000mg/天。 低血糖 低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的，未要求进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀 2.5mg和 5mg 组低血糖的总发生率比对照组高（分别为13.3％、14.6％和 10.1％），证实性低血糖（即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL）的发生率，分别为 2.4％、0.8％和 0.7％。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀 2.5mg、 5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为 4.0％、 5.6％和 4.1％；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀 2.5mg 组、5mg 组、对照组低血糖发生率分别为 7.8％、 5.8％和 5％；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀 2.5mg、5mg 和对照组低血糖发生率分别为 4.1％、2.7％和 3.8％。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4％，二甲双胍单药治疗组患者发生率为 4.0％。 过敏反应 对 5 项为期 24 周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg 和对照组中过敏相关事件（如荨麻疹和面部浮肿）报告的发生率分别为 1.5％、1.5％和 0.4％。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有 1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部浮肿而中止治疗。 生命体征 沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。 实验室检查 淋巴细胞绝对计数 在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5 项安慰剂对照、24 周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200 个细胞/mL，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和 10mg 治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约 100 和 120 个细胞/mL。同样的结果也可以在沙格列汀 5mg 与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀 2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/mL 的患者比例分别为 0.5％、1.5％、1.4％和 0.4％。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。 与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必需测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞（如人免疫缺陷病毒）患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。 血小板 6项双盲对照的临床安全性和有效性试验结果表明，沙格列汀对血小板数目的影响没有临床意义或不一致。 上市后经验： 在本品的上市后使用过程中有以下不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率（参见禁忌和注意事项）。

【禁忌】

对二肽基肽酶-4（DPP）抑制剂有严重超敏反应史（例如速发过敏反应、血管性水肿）的患者。

【注意事项】

一般情况 沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。 肾功能不全 沙格列汀用于中重度肾功能不全患者的临床试验数据有限，不推荐用于这类人群（参加用法用量和药代动力学）。 肝功能受损 沙格列汀用于中毒肝功能受损患者需谨慎，不推荐用于重度肝功能不全的患者（参加用法用量和药代动力学）。 超敏反应 在本品上市后使用的过程中有以下不良反应的报告：严重超敏反应（包括速发过敏反应和血管性水肿）。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率。如果疑有沙格列汀严重超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的方案治疗糖尿病（参加禁忌和不良反应\"上市后经验\"）。 皮肤疾病 有报告在猴子的非临床毒理学试验中发现，猴的四肢出现溃疡和坏死性皮肤损伤（参见药理毒理学）。尽管在临床上并未发现皮损的发生率升高，但糖尿病并发皮损的患者使用沙格列汀的临床经验有限。上市后报告显示在使用DPP4抑制剂类的患者中出现了皮疹，因此皮疹也被列为沙格列汀的不良反应之一（参照不良反应）。在糖尿病患者的日常管理中，建议）观察皮肤是否存在水泡，皮疹和溃疡。 心力衰竭 在纽约功能分级（NYHA）为I-II的患者中临床经验有限，对（NYHA）为I-II的患者使用沙格列汀的情况没有临床经验。 免疫功能低下患者 沙格列汀临床试验并未对接受器官移植或者明确诊断为免疫缺陷综合征的免疫功能低下的患者进行研究。因此，尚未获得沙格列汀在此类患者中的有效性和安全性。 乳糖 本品含有乳糖一水合物。罕见的半乳糖不耐受遗传疾病、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用本品。 与已知会引起低血糖的药物合用 胰岛素促泌剂（如磺脲类）会引起低血糖。因此，与沙格列汀合用时，需减少胰岛素促泌剂的剂量，以降低发生低血糖的风险。 大血管风险终点事件研究 目前尚无结论性的临床研究证明沙格列汀或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

【特殊人群用药】

儿童注意事项： 尚未在儿童患者中开展沙格列汀的安全性盒有效性研究，不推荐儿童患者应用 老人注意事项： 6项双盲、对照的沙格列汀安全性盒有效性临床试验中，共4148例随机患者参与，其中634（15.3％）例患者年龄>=65周岁，59（1.4％）例年龄>=75周岁，>=65岁患者盒年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异，此临床试验尚未确定老人盒年轻人对药物反应的差异，因此不能排除一些更年长患者可能对药物反应更灵敏的可能。 沙格列汀及其活性代谢物部分通过肾脏消除，因为老年患者肾功能降低的可能性更高，所以老年患者用药时应根据肾功能慎重选择用药剂量。

【药物相互作用】

CYP3A4/5 酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量，但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积（AUC）没有影响。间隔 24 小时给药，血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此，不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。 CYP3A4/5 酶抑制剂 CYP3A4/5 中度抑制剂：地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5 抑制剂（如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此，和中度CYP3A4/5 抑制剂合用时，不推荐调整沙格列汀的剂量。 CYP3A4/5 强抑制剂：酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5强抑制剂（如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素）也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5 强抑制剂合用时，应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

【药理作用】

药理作用 沙格列汀是二肽基肽酶4（DPP4）竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素的失活速率，增高其血液浓度，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP），促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。 药效学 2型糖尿病患者给予沙格列汀后，对DPP4活性的抑制作用能维持24小时。口服糖负荷或进餐后，DPP4的这种抑制作用能使循环中的活性GLP-1和GIP水平增加2-3倍，同时降低胰高糖素浓度，刺激胰腺β细胞葡萄糖依赖性释放胰岛素。胰岛素释放的增加和胰高糖素的减少导致空腹血糖浓度降低，口服糖负荷时或餐后血糖漂移减少。 心脏电生理 在一项由40例健康志愿者参与的随机、双盲、安慰剂对照、四向交叉、莫西沙星阳性对照的试验中，沙格列汀日剂量达到40mg时（MRHD的8倍）没有发生有临床意义的QTc间期延长或心率改变。 毒理研究 重复给药毒性： 大鼠经口给予沙格列汀2、20、100mg/kg连续 6 个月，剂量≥20 mg/kg可见脾脏重量增加，伴有淋巴样增生，肺组织细胞增多症；雌性动物中出现眼腺的单核细胞浸润。 犬经口给予沙格列汀1、5、10mg/kg连续 12 个月，5、10mg/kg剂量下可见胃肠道毒性，中央静脉周围轻度混合性肝脏浸润/炎症(中性粒细胞、嗜酸性粒细胞，淋巴细胞和巨噬细胞)，动物足垫表皮出现极轻度至轻度的糜烂。 1mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物（BMS-510849）的AUC分别为MRHD 时的 4 倍和 2 倍。 猕猴经口给予沙格列汀0.03、0.3、3mg/kg连续3个月，3 mg/kg剂量下可见动物足部和/或尾部发生多灶性皮损/疤痕，多组织轻度单核细胞浸润以及脾脏、胸腺和/或骨髓淋巴组织轻度增生。上述均为可逆性改变。0.3mg/kg剂量下沙格列汀及其代谢产物 AUC为MRHD时的1倍至3倍。 遗传毒性 沙格列汀 Ames 试验、体外人淋巴细胞遗传学试验、大鼠外周血淋巴细胞在体/体外染色体畸变试验、大鼠微核试验及大鼠在体DNA修复试验结果均为阴性。主要代谢产物 BMS-510849Ames 试验结果为阴性。 生殖毒性雄性大鼠从交配前 2 周、交配期直至计划处死持续经口给予沙格列汀，约为 4周；雌性大鼠自交配前至妊娠第 7 天持续经口给予沙格列汀 2周。在暴露量（以AUC计）约为为人最高推荐剂量5mg（MRHD）的 603 倍（雄性）和 776倍（雌性）时，未见对生育力的影响。在引起母体毒性的更高剂量（约为 MRHD 的 2069 倍和 6138倍）时，胎仔骨吸收增加。在剂量为 MRHD 的 6138 倍时，大鼠动情周期延长、生育 力降低、黄体数和着床数减少。 大鼠给予沙格列汀 240mg/kg 后可见骨盆闭合不完全，发育迟缓，该剂量约MRHD时沙格列汀暴露量（以 AUC计）的 1503 倍、活性代谢物暴露量的 66倍。在剂量为 MRHD下沙格列汀暴露量的 7986 倍、活性代谢物暴露量的 328 倍时，可见母体毒性和胎仔体重降低。家兔给予出现母体毒性的剂量 200mg/kg，约为 MRHD 暴露量的 1432 和 992 倍，可见骨骼变异。大鼠合并给予二甲双胍和沙格列汀（沙格列汀MRHD的 21 倍）后，未见畸形。二甲双胍和更高剂量的沙格列汀（沙格列汀MRHD的109 倍）合用后，可见同一个母体的两个胎仔发生颅脊柱裂（罕见的神经管缺陷，表现为头骨和脊柱闭合不全）。上述试验中二甲双胍的暴露量相当于人 2000mg/天时 暴露量的 4 倍。 雌性大鼠在妊娠第 6 天至哺乳第 20 天给予沙格列汀，在母体毒性剂量（相当于MRHD 下沙格列汀暴露量≥1629 倍，活性代谢物暴露量的 53 倍）时可见雌性和雄性子代体重降低，未见子代功能性或行为毒性。 致癌性： 小鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 50、250 和 600mg/kg/日，大鼠 2 年致癌性试验中，经口给予沙格列汀 25、75、150 和 300mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。小鼠最高剂量约相当于人 MRHD 时暴露量（以 AUC 计）的 900 倍(雄性动物)和1210 倍(雌性动物)，大鼠中暴露量约相当于人 MRHD 时的 370 倍(雄性动物)和 2300倍(雌性动物)。

【贮藏】

30°C以下保存。

【规格】

5mg*30片

【包装规格】

铝/铝泡罩包装，30片/盒。

【有效期】

36个月。

【执行标准】

执行标准】进口药品注册标准：JX20100313

【批准文号】

国药准字HJ20160089，国药准字HJ20160090

【生产企业】

企业名称：阿斯利康制药有限公司