NK92细胞的特点和临床前试验进展

NK-92是一种成熟的NK细胞系，来源于一名50岁男性非霍奇金淋巴瘤患者的外周血。NK-92细胞表达CD56bright、CD2、CD7、CD11a、CD28、CD45 和 CD54，并且是细胞表面标志物CD3、CD4、CD8、CD16、CD1、CD5、CD10、CD14、CD19、CD20、CD23、CD34和HLA-DR.24呈阴性。NK-92细胞表达高水平的颗粒酶B和穿孔素，使其具有高度的细胞毒性。

NK-92细胞表达相对大量的激活受体和很少的抑制受体。NKG2D、NKp30、NKp46和2B4都已在NK-92细胞上检测到，并且对细胞系的功能很重要。表达NKG2D配体MHC I类链相关基因 (MIC)A/B的靶细胞是对NK-92杀伤敏感，而那些对NK-92介导的裂解没有抗性。NK-92细胞表达抑制性受体CD94/NKG2A和LIR-1，但缺乏KIR家族中的大多数受体，除了对于KIR2DL4。各种激活受体的存在和相关的抑制性受体的缺失有助于NK-92细胞具有优异的细胞毒性。

在良好生产规范(GMP)条件下轻松且可重复地扩增NK-92细胞的能力允许开发使用该细胞系作为骨架的现成细胞治疗产品。NK-92细胞可以在倍增时间为24-36小时的培养。NK-92细胞生长依赖于IL-2，24小时后停用IL-2会导致细胞毒性下降。IL-7 可以支持短期NK-92的增殖，但不能支持细胞的持续生长。据报道，IL-15还可以增强NK-92细胞的增殖和活性。

NK-92细胞对广泛的肿瘤靶标有效。早期研究证明NK-92在体外对血液起源的恶性细胞具有细胞溶解活性。严重联合免疫缺陷 (SCID)小鼠的临床前研究显示NK-92在T急性淋巴细胞白血病 (T-ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓瘤、和黑色素瘤异种移植模型上有效。此外，NK-92细胞在免疫功能低下的SCID小鼠中没有致瘤性。这些研究表明，在临床前环境中，NK-92具有具有最小副作用的抗肿瘤活性。

NK92细胞的临床试验进展

已经完成了几项1期临床研究，以确定使用NK-92细胞作为同种异体细胞疗法治疗血液癌和实体癌的安全性。四项临床试验包括实体瘤患者，如肾细胞癌、肺癌、黑色素瘤和血液相关恶性肿瘤（包括AML、多发性骨髓瘤(MM)和其他复发/难治性血液癌）。在这些研究中，一个疗程包括2至3次递增剂量的 NK-9 细胞输注，间隔24至48小时。NK-92细胞在输注前接受10 Gy辐射，以防止体内增殖并消除致瘤潜力。

这些临床研究表明，NK-92细胞输注通常具有良好的耐受性，并且与一些临床反应相关。在芝加哥进行的一项1期研究中，招募了12名患有肾细胞癌或转移性黑色素瘤的患者，并接受了1×10 8 、3×10 8 、1×10 9 或3×10 9 细胞/平方米的NK-92细胞剂量水平。除了接受最高剂量水平的队列中的1次3级发烧和1次4级低血糖事件外，大多数NK-92 输注相关毒性是轻微的。

轻微反应定义为靶肿瘤病灶消退10%~30%，无新病灶形成，非靶病灶无进展，混合反应为部分病灶消退但其他病灶同时进展.一名患者在治疗后4年仍患病。

在法兰克福进行的研究中，即使在测试的最高剂量水平（1×10 10 个细胞/平方米）下也未观察到与NK-92细胞输注相关的毒性。然而，一名患者因背痛而不得不停止第二次输注，这可能与输注前和输注期间给予的液体推注引起的腹胀有关。四名晚期肺癌患者中有三名具有一定的抗肿瘤反应。两名肺癌患者的转移性病变在两次NK-92输注后消失，而一名患者病情稳定约2年。

表 1. NK-92和haNK细胞的临床研究

高亲和力NK细胞

亲代NK-92细胞系的细胞毒性依赖于外源性IL-2并且缺乏ADCC介导受体CD16。因此，一种新的NK-92细胞系，称为高亲和力NK（haNK)，已被设计为表达高亲和力158V FcγRIIIa (CD16)受体以及内质网保留的IL-2。将haNK细胞注射到无胸腺小鼠中不会导致肿瘤形成，但为了进一步确保安全性，辐照haNK细胞以降低致瘤潜力。受照射的 haNK 细胞继续产生IL-2、IFNγ和IL-8至少48小时，并在体外保持对各种癌细胞系的细胞毒性。与健康人供体NK细胞相比，haNK细胞具有高水平的颗粒酶，并且对肿瘤靶标具有更高的细胞毒性。

多项研究表明，具有158V/V FcγRIIIa (CD16) 多态性的患者在接受单克隆抗体(mAb)治疗后，如抗CD20利妥昔单抗(Rituxan)治疗淋巴瘤、抗ErbB2/HER2曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗乳腺癌，抗上皮生长因子受体（EGFR）西妥昔单抗（爱必妥）治疗结直肠癌和鳞状细胞头颈癌。然而，只有约10%的人群是纯合子对于高亲和力158V等位基因。此外，ADCC在癌症治疗中的作用仍然存在争议，因为ADCC尚未被直接观察到。尽管如此，上述回顾性研究的结果为haNK的联合治疗提供了强有力的理由具有靶向肿瘤的IgG1抗体的细胞。在存在西妥昔单抗、曲妥珠单抗或抗HER2帕妥珠单抗(Perjeta)单克隆抗体的情况下，观察到了改进的haNK细胞介导的宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌细胞系靶向。阻断CD16受体可减少肿瘤细胞溶解，表明ADCC与肿瘤相关抗原 (TAA)靶向抗体联合在haNK细胞的抗肿瘤活性中起作用。此外，在 CD38+NCI-H929多发性骨髓瘤异种移植模型中与接受同种型对照的 haNK细胞的荷瘤小鼠相比，NOD-scid IL2Rγnull (NSG)小鼠、用 haNK细胞和抗CD38 mAb daratumumab (Darzalex)联合治疗可提高存活率。

haNK 细胞的临床试验

参考文献：doi.org/10.1016/j.omto.2021.10.001

The emerging role of off-the-shelf engineered natural killer cells in targeted cancer immunotherapy .

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