嵌合抗原受体的T细胞（Chimeric antigen receptor T cell, CAR-T细胞）疗法是一种将抗体的高特异性和T细胞的强效应性结合的新型免疫疗法，已在血液瘤患者中展现出喜人的治疗效果，但在实体瘤的治疗中仍存在诸多困难，其中较为突出的一点是其商业化生产流程繁杂耗时，亟需开发具有通用性的现货型产品。另一方面，如何最大限度发挥CAR-T细胞的肿瘤杀伤活性，同时降低细胞因子风暴等副作用风险，是其成功应用于临床的前提，为产品设计开发带来了巨大的不确定性和挑战。

最近，上海交通大学药学院路慧丽课题组在药学领域权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B上发表研究论文 “Universal chimeric Fcγ receptor T cells with suitable affinity for IgG1 antibody exhibit optimal antitumor efficacy”， 系统性解析了亲和力对通用型CAR-T细胞实体瘤治疗中的功能和副作用的影响及机制。

通用型CAR-T细胞可分为通用型T细胞和通用型CAR两种类型。本研究使用对IgG1型抗体Fc段具有不同亲和力的Fcγ受体，即CD16a、CD32a和CD64，替换常规CAR的膜外scFv，构建了嵌合相关FcγRCAR的Jurkat细胞。FcγR作为衔接器，能够与不同的IgG型单克隆抗体联用，实现同一批次CAR-T细胞对多种肿瘤抗原的识别，克服肿瘤细胞免疫逃逸及抗原异质性等问题。

图1 基于Fcγ受体的通用型CAR-T细胞对低丰度抗原实体瘤的体内抑瘤效果

图2 基于Fcγ受体的通用型CAR-T细胞对高丰度抗原实体瘤的体内抑瘤效果

本研究首先使用Her2低表达的U251 MG和CD20高表达的Raji实体瘤动物模型，探索抗原丰度对不同亲和力Jurkat-FcγRCAR与IgG1型抗体联合用药的实体瘤抑瘤作用。结果表明，对于Her2低丰度表达的U251 MG模型，高亲和力的Jurkat-64CAR细胞表现出较好的抑瘤效果（图1），而对于CD20高丰度表达的Raji模型，中等亲和力的Jurkat-32CAR细胞的抑瘤效果较为突出，高亲和力的Jurkat-64CAR细胞则产生了较为严重的系统性毒副反应（图2）。进一步研究发现64CAR的高亲和力导致效应细胞过度激活而释放大量的炎性因子，反馈式诱导了其免疫抑制态的出现而降低了其抑瘤作用，同时也导致了急性系统性炎症反应。本研究还构建了对CD20具有不同亲和力的Rituximab突变体，证实对于低亲和力的Jurkat-16CAR细胞，抗体亲和力与体内抑瘤活性正相关，但对较高亲和力的Jurkat-32CAR和Jurkat-64CAR细胞则无显著影响。

综上，本研究证实嵌合FcγR的通用型CAR-T细胞的抗肿瘤效应受到FcγRCAR对Fc亲和力、抗体对靶向抗原亲和力以及肿瘤细胞抗原表达丰度等因素的综合性影响，在IgG与抗原具有较高亲和力的情况下，64CAR的强亲和力易导致效应细胞过度激活，而32CAR的中等亲和力在疗效和副作用之间实现了更好的平衡。本研究是第一个系统性考察亲和力及抗原表达丰度对CAR-T细胞治疗影响的报道，为通用型CAR-T疗法及其他相关的免疫细胞疗法的基础研究、产品开发和临床应用提供了借鉴和参考。

上海交通大学药学院博士生朱文为本论文第一作者，路慧丽副研究员为本论文通讯作者。该研究获得了上海市科委“科技创新行动计划”等项目的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221138352300031X