在过去几十年中，美国国会授权 FDA 通过孤儿药（orphan）、快速通道（fast track）、加速审批（accelerated approval）、优先审评（priority review）和突破性疗法（breakthrough therapy）等五种特殊认定和审评途径，促进和加快对严重疾病的药物研发，以解决尚未满足的医疗需求。2023 年 11 月 14 日 Daniel Tobias Michaeli 等人在《The European Journal of Health Economics》发布的“Special FDA designations for drug development: orphan, fast track, accelerated approval, priority review, and breakthrough therapy”，文章回顾了 FDA 针对药物研发的五种特殊认定，涉及其安全性、疗效/临床获益、临床试验、创新、经济激励、研发时间表和价格。

FDA 的特殊认定缩短了治疗尚未满足医疗需求的罕见病和严重疾病的新药临床研发和 FDA 审批时间。这些特殊认定药物可为患者带来更大的临床获益。然而，医生、患者和保险公司必须认识到，这些特殊认定药物往往是基于非稳健试验获批的，可能伴随着更多未被认知的副作用，且售价较高。

介绍

迄今为止，FDA 已为癌症药物设立了五项特殊认定审评计划：孤儿药、快速通道、加速审批、优先审评和突破性疗法认定（图1）。尽管药物审批流程的标准—“安全性和有效性”——自1962年设立以来从未改变，但这些计划为药物研发提供了相当大的灵活性，使 FDA 可以根据更多的疗效指标来审批药物。

图1 FDA 五种特殊认定

表1 FDA 特殊审评途径和认定概述

a 2017 年税收抵免从 50% 降至 25%b 市场专营期从 5 年延长c 2012 年，国会修订了 FDA 也可对具有中间临床终点的药物使用加速审批途径的规定

d 2002 年，标准审评时限从 12 个月缩短至 10 个月

关于 FDA 特殊认定的使用和潜在误用引起了广泛关注。尽管大多数学者支持将研发工作引向治疗选择有限的疾病领域和创新药，但关于由此产生的经济激励和对患者潜在不良影响的讨论仍在进行。

加快药物研发固然可以缩短上市时间，然而，更迅速的药物研发和监管审评，与更多未被识别的不良事件和上市后安全性修订（如撤销和警告）相关。

通常情况下，当药物安全性存在不确定性时，FDA 会要求公司进行上市后试验（4 期试验）来监测药物的不良事件；然而，这些试验往往被推迟，甚至根本没有启动。

目前没有确凿证据表明，通过特殊审评途径获批的药物比通过 FDA 标准流程批准的药物更有效。

所有这些都可能表明，特殊审评计划并没有完全“与患者的利益相一致”。此外，经过加速审评的药物很快被纳入临床常规，定价较高，从而消耗大量财政资源，给医疗体系带来了巨大负担。

图 2 展示了在过去 20 年中，FDA 批准的药物中获得五种特殊认定和审评计划的药物所占的比例。其中三分之二的新药获得了至少一种特殊认定。

图2 2003 年至 2022 年获得 FDA 特殊批准的药物

孤儿药

罕见病患者人群规模太小，无法弥补新药研发所需的高昂成本，同时在招募研究人员、足够患者和资金进行大规模 2 期和 3 期临床试验方面也困难重重。因此，很多公司在研发工作中忽视了罕见病，导致大量医疗需求未被满足。到 20 世纪 80 年代，美国有 2,000 万至 2,500 万人患有 5,000 种罕见病。为解决这个问题，1983 年，美国颁布了《孤儿药法案》（Orphan Drug Act，ODA）。

《孤儿药法案》通过一系列推拉政策将药物研发引向罕见病领域，例如：提供税收抵免（临床研发成本的 25%）、孤儿药研发项目研究补助金，并且免收 NDA/BLA 申请费（高达 300 多万美元），并延长 7 年的市场专营期。ODA 还规定孤儿药可以和 FDA 更密切地合作，并允许进行疾病定制的临床试验设计，来缩短 IND 和 NDA 批准之间的时间。FDA 甚至鼓励采用创新的临床试验方法。

在随后的几十年中， ODA 取得了显著成功（图 3）。自 1983 年至 2021 年底，FDA 共授予了 6143 个孤儿药认定，其中有 1033 获批。

图3 1983 年至 2021 年 FDA 授予和获批的孤儿药

安全性问题：在 1999 年至 2008 年的一项纵向研究发现，在 214 种孤儿药中，69% 的药物获批后标签安全性部分发生变化，其中 15% 属于严重的安全事件，如撤销、警告或停药。另一项研究甚至观察到，87% 的孤儿药在获得 EMA 批准后发生了严重的安全事件。这些安全问题可归因于试验设计，研究发现，孤儿药的批准更多依赖于非随机开放标签的单臂试验，其受试者入组规模仅为非孤儿药试验的一半。鉴于小规模、非稳健的试验存在较高的偏倚风险，并可能因此夸大治疗效果，这种情况尤其令人担忧。

疗效和成本：孤儿药在治疗上为患者提供显著的获益，尤其是考虑到这些患者几乎没有其他的治疗选择。研究表明，孤儿药物相对于非孤儿药物在健康收益方面表现更好，以中位数增量的标准来衡量，即获得的经过质量调整寿命年（QALYs）[1] 较高（0.25 vs. 0.05 QALYs，p = 0.009）。然而，同样的研究也揭示了孤儿药的成本更高（47,652美元 vs. 2,870美元，p < 0.001），导致孤儿药的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratios，ICER）更高（276,288 美元 vs. 100,360 美元/QALY，p = 0.007）。在美国，孤儿抗癌药的平均月价格明显高于非孤儿抗癌药（33,070 美元 vs. 14,508 美元，p = 0.020）。因此，孤儿药的供应和获取面临高昂价格的挑战。尽管全球孤儿药定价政策存在差异，但价格通常与疾病流行率呈负相关。

[1] 质量调整寿命年（QALYs）：Quality-adjusted life year，是用于衡量健康结果价值的一种计量单位。它旨在通过一个单一的度量来捕捉个体在生活质量和寿命改善方面所获得的效用增益。使用QALY的成本效益比允许在医学的不同领域比较不同干预手段的效益。来自 E. Nord, in Encyclopedia of Health Economics, 2014。

临床试验：一项对 1998 年至 2008 年间研发的 640 种新药抽样调查发现，孤儿药在临床试验中取得成功并获得 FDA 批准的概率要高于非孤儿药。由于这些药物的成功率较高且入组患者较少，另一项研究指出，相对于非孤儿药，孤儿药将新药推向市场的临床研发成本要低 29%。然而，由于罕见病试验中患者招募困难且缓慢，孤儿药和非孤儿药的临床研发时间并无明显差异。

经济激励： 孤儿药的经济激励，结合其较高的临床试验成功率，研究得出投资研发孤儿药公司能够获得超额年回报率。一项事件研究报告称，在宣布获得孤儿药认定后，公司股价上涨了 3.36%。对86家孤儿药企进行了回顾性研究，采用258个匹配的对照，孤儿药公司具有更高的托宾 Q 值和市净率，这可能是因为孤儿药公司的盈利能力高于同行，具体表现为资产回报率高出 9.6%（95% CI：0.6-18.7），营业利润高出 516%（95% CI：19.8-1011）。

超罕见病的挑战：与其他罕见病相比，超罕见病（发病率＜6600 名美国居民）的临床试验要复杂得多，比如申办者很难找到足够的患者、有能力的研究人员和拥有足够生物技术基础设施的专业医疗中心来治疗。在英国的实例中，建议引入一种超孤儿药认定，可以获得更多的税收抵免（50%），更长的市场专营期（10年）、更多的研发补助以及政府机构与产业界之间的更多合作，来鼓励超罕见病的药物研发。

部分孤儿药：对于既能治疗罕见病又能治疗常见病的“部分孤儿药”，学者们表达了担忧。这些部分孤儿药在用于非孤儿适应症时的商业化频率要高于孤儿适应症，成为畅销产品。2019 年，销售额排名前十的药物中，有 7 种是针对孤儿药和非孤儿药适应症进行商业化的。尤其是那些先获批孤儿药适应症，然后再将获批适应症扩展到非孤儿药（"孤儿优先战略（orphan-first strategy）"）的药物，因受益于孤儿药的高溢价而备受诟病。学者们提出了患者（如小于 20 万美国居民）或收益阈值（如小于 2 亿美元）、特定适应症定价和特定适应症处方集的措施，来控制部分孤儿药的使用和支出。

快速通道

在 20 世纪 80 年代，艾滋病被视为全球大流行病，迫切需要新的抗逆转录病毒疗法。为了应对这一新威胁，美国于 1988 年推出了快速通道计划，旨在“促进药物研发，加速对治疗严重疾病和解决未满足医疗需求的药物的审评”。尽管 FDA 对将病情定义为严重疾病存在主观判断，但其还是依据存活率、生活质量或疾病进展特点来进行定义的。根据这一定义，严重疾病包括艾滋病、痴呆、癌症、心力衰竭，以及癫痫、抑郁症和糖尿病。

在快速通道流程下，制药公司在 1 期试验成功后与 FDA 合作，设计 2 期试验，为获批奠定基础。因此，如果 2 期试验成功，就足以证明药物的安全性和有效性。有观点认为，该计划旨在让患有疑难病症的患者更快地获得有前景的药物，并且“愿意接受更大的风险和不确定性”。根据该方案，FDA 可以持续审评临床试验产生的证据（滚动审评）。不过，该计划也允许 FDA 在副作用、毒性或治疗效果不确定的情况下要求进行上市后试验。从 2003 年到 2022 年，平均有 33% 的新药通过了快速通道计划的审评（图 4）。

图4 2003 年至 2022 年期间获得 FDA 标准和快速批准的药物

快速通道计划不仅向患者、医生和保险公司传递积极信号，也向投资者发出积极信号。研究表明，获得快速通道称号的适应症在提供 QALYs 方面的中位增量更高。投资者看重快速研发时间表和更高的健康效益，因为研究发现拥有快速通道认定疗法的公司能够获得超额回报。然而，随着时间推移，这些超额回报似乎有所减少。

加速审批

加速审批类似于快速通道，适用于治疗严重疾病的药物，以解决未满足的临床需求。加速审批使 FDA 能够基于替代终点来评估药物的疗效，从而缩短临床试验时间，加速药物研发。特别是对于 5 年和 10 生存率较高的癌症类型（如前列腺癌和乳腺癌），相比之下，肿瘤缩小或进展作为替代终点，可以更快的观察到药物疗效。例如，Johnson 等人观察到，获得加速审批的抗癌药物比获得 FDA 标准审批的药物平均快 3.9 年进入市场。Chen 等人使用美国 FDA 批准的 188 种癌症适应症的数据估计，使用替代终点 PFS 和肿瘤反应率可将临床试验时间分别缩短 11 个月和 19 个月。

然而，较短的试验时间和较小型的试验给正确评估药物的风险和获益带来了挑战。快速通道或加速审批的药物与更多未被识别的不良事件和上市后安全性修订（如撤销和警告）相关。与快速通道类似，FDA 可能会还要求对加速审批获批的药物进行上市后试验，然而，该试验往往被推迟，甚至根本没有启动。有时候，4 期试验发现药物无效甚至有害，导致其撤市，但临床指南的更新不足。

加速审批药物也给保险公司和支付方带来了的挑战。由于证据基础不确定，保险公司难以充分衡量药物与替代治疗方案相比的增量价值，从而难以决定药物的价格、报销和承保范围。相比之下，在欧洲，已实施多种举措，如管理准入协议（managed entry agreements，MEAs），并对临床和经济进行限制，以衡量临床获益和成本效益的不确定性。然而，在美国，加速审批药物的定价和报销仍然不受监管，学者们担心资金花在未经证实有效或最终证实无效的药物上。

优先审评

在加速审批途径通过的同一年，即 1992 年，美国还引入了优先审评，取代了之前更为复杂的系统。新的处方药付费法案（PDUFA）将原本的三类简化为两类：优先审评或标准审评。该制度旨在加快对具有显著治疗效果的药物的监管审评期，而不是加快药物研发过程。FDA 指出，重大治疗改进包括 "提高有效性的证据"、"消除或大幅减少限制治疗的药物反应"、"提高患者依从性以获得更好的疗效"，或 "在新亚群中具有安全性和有效性的证据"。

NDA 的标准审批时间为 10 个月，而优先审评应在 6 个月内进行审批。优先审评是最常见的特殊认定，2021 年 50 种新药中有 34 种（68%）受益于此。然而，审评时间的缩短与更多的批准后安全性修订有关。在优先审评下获批的药物在FDA批准后进行标签修订的可能性是在标准审批下获批的药物的两倍。研究结果表明，优先审评的适应症比标准审评批准的适应症为患者带来的中位健康受益更大。因此，优先审评的药物具有更高的治疗价值的可能性更高。

突破性疗法

2012年，《美国食品药品管理局安全和创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act）提出了突破性疗法计划，旨在加速对治疗严重或危及生命疾病方面具有初步显著疗效的药物研发和监管批准。与之前的特殊审评途径有所不同，突破性疗法侧重于新生物技术发现和药物研发方式的进步。《21 世纪医药法案》甚至鼓励使用非传统临床试验、新的数据分析方法、真实世界证据、观察性研究、生物标志物和替代终点作为药物审评的依据，从而引发了有关支持新药安全性和有效性证据的进一步争议，也为制药公司和 FDA 设计临床试验和衡量临床获益提供了更大的灵活性。该计划提供与 FDA 高层更早和更频繁的会议，以指导高效的药物研发和监管审评。另外，获得认定的药物享有快速通道计划的所有优惠。截至 2022 年底，FDA 共收到 1289 项突破性疗法申请，其中 506 项获得批准，这使得 125 种新的突破性疗法认定药物获得批准。

关于突破性疗法的药物疗效存在争议。研究发现，突破性疗法的证据质量存在差异，医疗人员必须意识到，“许多通过突破性疗法认定批准的药物的安全性和疗效仍有许多未知之处”。在迄今为止最大规模的突破性药物研究中，对从 2012 年到 2022 年获得 FDA 批准的 355 个突破性和非突破性癌症适应症进行了对照。在这项研究中，突破性适应症的死亡概率低于非突破性适应症（危险比：0.69 vs. 0.74，p = 0.031），而且中位总生存期的改善幅度明显更大（4.8 个月 vs. 3.2 个月，p = 0.004）。因此，Hwang 等人的研究表明，突破性药物具有高治疗价值的可能性要高出四倍。

虽然没有确凿证据表明突破性药物更具创新性、更安全或更有效，但消费者和医生对 "突破性 "一词持有非常积极的看法。突破 "一词意味着这些药物是科学上的重大突破，最终会引起误导性的无端乐观。当在安全性、有效性、证据和成本相同的两种药物中做出选择时，94% 的医生选择开具具有突破性标志的药物。因此，人们对 "鼓励使用新药的赞誉性标签 "展开了争论，因为新药带来的额外益处往往很有限。

即使突破性药物是在较弱的临床试验证据基础上获批的，其疗效也并不出众，但与非突破性癌症药物相比，突破性药物的月治疗费用要高出约 16,000 美元（38,971 美元 vs. 22,591 美元，p = 0.0592）。因此，其溢价可被视为向投资者发出的积极信号。然而，Hoffmann 等人发现，最近获得突破性认定的上市公司在长期内没有超额回报。图 5 总结了 FDA 特殊认定对新药安全性、疗效/临床获益、试验、创新性、经济激励、研发时间和定价的影响。

图5 五个特殊认定对七个维度的影响（NR：未报道）

EMA 和 FDA 的特殊认定

表 2 FDA 和 EMA 的特殊认定和审评计划对比

总结

FDA 的特殊认定计划激励并促进了针对罕见和严重疾病的药物的快速研发。在过去的几十年里，这些认定使制药公司能够更灵活地进行临床试验，以便患者能够及时获得有前景的新药。尽管这些计划逐步降低了 FDA 对药物安全性和有效性要求的证据标准，但患者仍为那些“赞誉标签”为制药公司和投资商带来高额利润的药物支付了溢价。然而，大多数审评研究发现，具有特殊认定的药物比没有特殊认定的药物为患者提供了更高的临床益处。然而，这种更大的益处与特殊药物所需的大幅上涨的价格并不成正比。政治家们不应该为可能不安全但昂贵的药物制定更多的特殊审评计划，而应该重塑现有的药物政策，以真正激励研发和批准经过稳健的随机对照试验测试的安全、有效、创新和负担得起的药物。