Leber先天性黑蒙(LCA)是一种严重的视网膜营养不良症，通常在生命的第一年出现明显症状。视觉功能通常较差，常伴有眼球震颤、瞳孔反应迟钝或近乎消失、畏光、高度远视和圆锥角膜。视敏度很少超过20/400。典型的症状发现是Franceschetti的眼-指征，包括戳眼、压眼和揉眼。眼底的表现极其多变。虽然视网膜最初可能看起来正常，但在儿童后期常常发生视网膜的色素病变，让人联想到视网膜色素变性。视网膜电图(ERG)的特征是“检测不到”或严重低于正常值。

LCA的诊断取决于临床表现。已知17个基因的致病性变异可导致LCA: GUCY2D (位点名称: LCA1), RPE65 (LCA2), SPATA7 (LCA3), AIPL1 (LCA4), LCA5 (LCA5), RPGRIP1 (LCA6), CRX (LCA7), CRB1 (LCA8), NMNAT1 (LCA9), CEP290 (LCA10), IMPDH1 (LCA11), RD3 (LCA12), RDH12 (LCA13), LRAT (LCA14), TULP1 (LCA15),KCNJ13 (LCA16), and IQCB1。 据估计，这些基因的致病性变异占所有LCA诊断的一半以上。至少其他1种疾病位于LCA区域已被报道，但是具体基因尚未明确。

临床表现的治疗: 治疗是资助的。儿童和他们的父母应该被介绍到他们所在地区的视障儿童项目。受影响的个人可从矫正屈光不正、尽可能使用低视力辅助设备、获得最佳教育和工作机会中获益。

预防继发性并发症：在可能的情况下，应劝阻儿童不要反复戳压他们的眼睛。

监测:  定期进行视力评估、屈光不正矫正，并对残留视力者进行弱视、青光眼或白内障的评估。

LCA最常见的遗传方式是常染色体隐性遗传。理论上，常隐LCA患者的同胞有25％的概率也是受累的，50％的概率是无症状携带者，25％的概率是未受累的并且是非携带者。如果家庭中的致病性变异已知，就有可能对高危家庭成员进行携带者检测。产前检测怀孕的风险可以由临床实验室提供检测这种疾病/基因或定制产前检测致病变异。罕见的情况下，由CRX基因致病性变异导致的LCA的遗传模式是常染色体显性遗传；在没有家族病史的常染色体显性LCA患者中，应考虑为新发的CRX基因致病性变异的可能性。

Leber先天性黑蒙（LCA）先天的或早发婴儿的失明的形式最初被Theodor Leber在1869年和1871年基于临床发现所定义 [Leber 1869, Leber 1871]. 虽然目前还没有普遍认可的诊断标准，但以下特征极具启发性:

LCA患者也经常表现出以下症状:

视网膜表现. 没有视网膜病变是诊断LCA或特定的基因亚型。虽然眼底异常常在生命后期出现，但患有LCA的婴儿通常表现为眼底外观正常，或仅表现为视网膜色素上皮层(RPE)细微颗粒、视网膜血管的变薄，以及罕见的不同阶段的黄斑萎缩。

值得注意的是，还可以观察到三种更特殊的视网膜表型:

基因. 已知17个基因的致病性变异导致Leber先天性黑蒙（LCA）(Table 1).

临床检测

Leber先天性黑蒙的分子遗传学检测概要

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见表A. 染色体座位与蛋白的基因与数据库。

见分子遗传学以获取该基因的等位基因变异信息。

序列分析检测包括良性，可能良性，意义不明确，可能致病，致病的变异。致病性变异可能包括基因内小片段缺失/插入，错义，无义和剪接位点变异；通常，没有检测到外显子或整个基因的缺失/重复。对于解读序列分析结果时需要考虑的问题，请点击这里。

致病性变异检测包是可变的。

序列分析不能用于检测基因组DNA编码区外显子或全基因缺失/重复和侧翼内含子区域的检测。可以使用的多种方法包括：定量PCR，长片段PCR，多重连接依赖性探针扩增（MLPA）和包括该基因/染色体片段的染色体微阵列（CMA）技术。

GUCY2D, AIPL1, CEP290, IMPDH1, LRAT, NMNAT1, RD3, RDH12, RPGRIP1, RPE65, SPATA7, CRX, 或 KCNJ13基因暂未报道有缺失或重复导致LCA。

根据不同的实验室，所测定的外显子的序列可能有所不同。

全基因缺失已被报道[Stone 2007]

对先证者建立诊断.Hanein et al [2004] 提出了一种利用是否存在畏光、夜盲、远视、黄斑/周围视网膜异常和测量的视力来指导分子研究的基因选择的临床流程图。

常染色体隐性遗传LCA风险家属携带者检测 要求在这个家族的致病性变异已明确。注意：携带者指那些常染色体隐性遗传病杂合子，并且不会有患病风险。 

产前诊断和植入前遗传诊断（PGD）.在有发现致病性变异的家族中，需要对高风险孕妇进行产前诊断和植入前遗传诊断。

Leber先天性黑蒙(LCA) 有视网膜、眼部和眼外表现，偶尔有系统性关联 [Fazzi et al 2003]。

视网膜. 视网膜最初可能看起来正常；随后，各种异常可能单独或合并发生：

“骨刺样”的视网膜色素沉着

“大理石状”眼底

眼-指征. LCA特殊的眼外表现是Franceschetti的眼-指征，由3个部分组成：戳眼、压眼和揉眼。这种行为发生的原因尚不明确。最主要的后遗症是眼球内陷，这是一种眼球退入眼眶的生理缺陷，可能是由于眼眶脂肪萎缩所致。圆锥角膜被认为是由角膜的重复性损伤引起的，但也有人认为这可能是LCA本身的一个特征。

智力障碍. LCA很少与神经发育迟缓、智力障碍和动眼神经失用症型相关。然而，许多（如果不是大多数的话）历史报告追溯到早期研究，在这些研究中，LCA的全身性症状(参见鉴别诊断) 并不考虑完全排除。尽管如此，一些研究表明，多达20%的患有LCA会发展为智力残疾[Schuil et al 1998]. 这些个体是否代表未诊断的系统性疾病或LCA的基因亚型尚不清楚。

在CEP290基因识别之前，没有一种分子定义的LCA类型与智力障碍或神经发育异常相关。 Perrault et al [2007] 报道了一部分(15%)患有与CEP290相关的LCA的患者，他们有智力障碍或自闭症特征，但没有其他的神经外表现。在这项研究中，六名智障或自闭症患者中的两名后来根据MRI上的“齿状”标志被重新归类为Joubert综合征。在其次患者中，MRI表现明显正常。

视力障碍. 严重视力障碍通常从出生时就存在。三分之一的LCA患者没有光感能力。视力障碍通常是稳定的或非常缓慢的进展。偶尔在早期阶段，会有轻微的视觉改善。这种改善是由于中枢视觉通路的发展，而不是视网膜成熟。据报道，CRX基因c.529delG致病性变异在视力、视野和电生理学的检测持续改善[Koenekoop et al 2002b]。视力丧失通常是由圆锥角膜、白内障或黄斑病变引起的。

携带者. 携带者（杂合子）通常没有临床表现；然而GUCY2D基因致病性变异的一些杂合子通过视网膜电图上的视锥反应来检测可能有轻度的视锥功能障碍[Koenekoop et al 2002a]. 然而，这与任何眼科检查结果无关，也不影响视力。

许多基因型-表型相关性似乎已经被发现。

GUCY2D (LCA1). GUCY2D基因编码视网膜鸟苷酸环化酶1，其致病性变异已知关联以畏光、远视、视力差但稳定不进展为特征的视锥视杆细胞营养不良[Perrault et al 1999, Lorenz et al 2000, Hanein et al 2004]。然而， Perrault et al [2005] 报道了一例早发RP的男性患者，他由GUCY2D基因纯合的4-bp致病性变异p.[His1079GlnfsTer54]+[His1079GlnfsTer54]所导致。该患者有夜盲症、周边视力丧失和中央视力保留，这是典型的RP症状。不像迄今为止发现的大部分GUCY2D基因无义突变，p.His1079GlnfsTer54可能会导致蛋白质的延伸并且残留蛋白功能 [Perrault et al 2005].

RPE65 (LCA2). RPE65基因的致病性变异已知与夜盲症、短暂的视力改善、最终视力丧失表现相关联 [Perrault et al 1999, Dharmaraj et al 2000b]. Lorenz发现，4个有RPE65基因致病性变异的LCA患者在6至10岁时具有可测量的视力，尽管其中3个患者从婴儿期开始就有严重的视力障碍和眼球震颤 [Lorenz et al 2000]. 畏光症不是一个特征，所有的个体都保留了可测量的周边视力。视杆时报ERG反应检测不到，而视锥细胞ERG反应在儿童早期可以检测到。

Paunescu et al [2005] 提供了三个患有LCA的成年同胞的详细随访数据，提示畏光症和进行性视力丧失随着年龄的增长而发展。使用基因分型微阵列芯片， Zernant et al [2005] 发现只有5/69的LCA患者（7％）可以检测到RPE65基因致病性变异。 这一检出率低于以往研究的预测，表明RPE65等位基因变异与早期发病的严重视网膜营养不良的关系可能比与经典的LCA的关系更大[作者个人观察]。

在有RPE65基因致病性变异的患者中也可能表现出“半透明的RPE”、白点状和一种特殊的星形黄斑病 [Weleber et al 2011]。

AIPL1 (LCA4).Dharmaraj et al [2004] 研究303个患有LCA的患者，发现26个先证者（8.5％）携带有有纯合的或者杂合的AIPL1基因致病性变异。26个患者中，其中有14个患者（54%）至少携带1个等位基因p.Trp278Ter致病性变异。 作者描述了这些LCA患者的表现，并且与那些有GUCY2D, RPE65, CRX, CRB1和RPGRIP1基因致病性变异的患者想比较， 发现有AIPL1基因致病性变异的患者的表型相对更加严重，大部分有黄斑病变和视网膜骨刺状色素沉着，并且有一大部分患者有圆锥角膜和白内障。作者认为，有AIPL1基因突变的患者与有GUCY2D基因突变的患者在视力损伤程度相似。 Pennesi et al [2011] 报道了一种独特的视网膜电图表型，其特征是缓慢不敏感的暗光适应反应(SISR)，如果在检测中出现，可能提示是LCA。

LCA5 (LCA5). 在与LCA5关联的Old River Brethren家族，所有受累的患者在婴儿期都有严重的视力丧失，眼球震颤，眼指征和正常的眼底。 远视和视网膜血管变薄一直进展，ERG严重降低[Dharmaraj et al 2000a]. Den Hollander et al [2007] 发现有LCA5基因致病性变异的多个不相干家族的患者中，都有严重的视网膜营养不良。其中一个更早的被Mohamed et al [2003]报道的家庭，出现了黄斑异常，包括黄斑缺损和萎缩。所有受累的家庭的肾功能、神经学、认知和肝功能均正常。患有LCA5的个体已经被证明有保留性的光感受器，这些感受器大部分位于黄斑区，与紊乱的视网膜相邻 [Jacobson et al 2009]。

RPGRIP1 (LCA6).Hanein et al [2004] 描述了有RPGRIP1基因致病性变异的患者有一下特征：早发畏光，低于+7屈光度的远视，和检查指数在20/400范围内的视敏度。 在对LCA的随访中，Galvin et al [2005] 发现有RPGRIP致病性变异的儿童，其视力在出生后的第一个十年内，往往会发展为光感(light perception, LP)或无光感(NLP)。

CRX (LCA7). CRX基因致病性变异也已经被报道与稳定的视力有关[Dharmaraj et al 2000b] 或者缓慢的进展[Koenekoop et al 2002b]。该基因单碱基或双碱基的缺失导致的LCA只有显性形式，是由于遗传到显性致病性变异或新发突变导致的。 [Sohocki et al 1998, Rivolta et al 2001, Tzekov et al 2001, Perrault et al 2003]。

CRB1 (LCA8). CRB1基因致病性变异导致的LCA的一个常见特征是夜盲。 Jacobson et al [2003] 发现在有CRB1缺陷的LCA患者中，通过光学相干断层扫描(OCT)可以发现厚的未分层的视网膜。虽然一些CRB1致病性变异导致的RP患者具有完好的RPE的动脉旁保护(PPRPE)的眼底外观，目前还没有CRB1基因致病性变异导致的LCA个体发生PPRPE的报道[den Hollander et al 2001]。

CEP290 (LCA10). 两组有CEP290基因致病性变异的独立患者[den Hollander et al 2006, Perrault et al 2007] 证明了“典型的”LCA眼科表现有：严重的幼儿期起病的视锥视杆营养不良，伴有高度远视和严重的ERG异常。此外，每组还描述了一个在外周视网膜上有多发的白点的网状色素上皮的个体。这种特殊表型其他LCA相关基因未见报道。

在Perrault的研究中发现了一些视网膜外的表现，主要包括肌张力减退和共济失调或智力障碍和自闭症行为。实际上，40个携带有CEP290基因致病性变异的家系中发现6个家系其至少有1个受累的个体有智力障碍或自闭症。其中两个人根据MRI上典型的“臼齿征”被诊断为Joubert syndrome。有趣的是，由于家系内的存在或不存在智力障碍表型的高度差异，使得作者提出了一种假设，在LCA的认知障碍亚型的发展中，可能存在第三个等位基因或者修饰基因。

IMPDH1 (LCA11).Bowne et al [2006] 描述了两个不相干的被诊断为LCA的具有杂合的，明显是新发的IMPDH1基因致病性变异个体。IMPDH1基因之前已知关联常染色体显性视网膜色素变性。Bowne et al [2006]报道的其中一个个体的表型符合经典型LCA的表型；另一个似乎有早发性视网膜营养不良，较符合SECORD的诊断 (参见 Differential Diagnosis)。 必须进行更多的研究以评估在LCA人群中具有IMPDH1基因致病性变异的比例。

RDH12 (LCA13). 在Hanein et al [2004], Perrault et al [2004]的一项对受累者的进一步研究中，其中8/44个LCA的患者有严重的先天性进展性视锥视杆细胞营养不良，有11个患者具有RDH12基因致病性变异，所有8个具有RDH12基因致病性变异的患者临床进展与具有RPE65基因致病性变异的患者相似：轻度或者无远视，视敏度有短暂改善，最终黄斑萎缩并且严重进展。然而，与RPE65基因致病性变异相比，RDH12基因致病性变异患者视力丧失的年龄更早。在LCA患者中未检测到RDH12基因致病变异的患者，这些患者表现为先天性静止性视锥视杆细胞营养不良。

IQCB1. 在具有IQCB1基因致病性变异的患者中，其视杆细胞功能的丧失往往大于视锥细胞功能的丧失。 所有新诊断为LCA的患者需要检测这个基因是否存在致病性变异，如果存在，则需要监测肾脏功能。

圆锥角膜 已经被报道在具有CRB1和AIPL1基因特定的致病性变异的患者中发现 [Hameed et al 2000].

畏光和夜盲症。Hanein et al [2004] 对179名不相干的LCA患者进行分子检测，报道了85个具有一个或两个等位基因致病性变异患者（7个LCA相关基因中的其中1个基因）基因型-表型统计。每个基因的频率如下：

作者发现，1岁和2岁时出现的畏光或夜盲症可分为两组：

LCA的出生患病率是每10万名新生儿中2至3人。该病是儿童遗传性失明最常见的原因，占所有视网膜营养不良的5%以上。在盲校就读的儿童中，有20%以上是由LCA导致失明的。 

近亲婚配似乎有更高的风险导致LCA [Sitorus et al 2003]。

LCA相关基因中的不同致病性变异已知导致其他视网膜营养不良疾病，例如视网膜色素变性（RP）和视锥视杆营养不良。因此导致LCA的序列改变已被认为是视网膜异常谱系的严重结果，并被认为可能导致蛋白质产物无功能或者缺乏。

Leber先天性黑蒙通常是只有孤立的眼部异常，没有系统性异常。 偶尔会有相同或者相似的视网膜发现会被看作系统性异常的一部分。系统性异常包括肾脏异常、耳聋、骨骼异常、小头畸形、神经发育迟缓、智力障碍、眼球运动失用症，这些异常提示临床医生应该考虑与早发性视网膜营养不良异常有关的综合性疾病。需要考虑的系统性异常包括以下：

Senior-Løken综合征 (OMIM 266900) comprises:

参见 Nephronophthisis.

Conorenal综合征 (OMIM 266920) comprises:

Joubert综合征 comprises:

过氧化物酶体紊乱，Zellweger综合征谱系Peroxisomal biogenesis disorders, Zellweger syndrome spectrum 是3种已知生化和分子基础疾病的综合疾病：

ZS是最严重的，IRD是最不严重的。ZS患儿存在视网膜营养不良、感音神经性耳聋、发育迟缓伴肌张力地下、肝功能障碍；它们通常在出生后的第一年死亡。 NALD和IRD的表型多变。视网膜病变与先天的肝脏和肾脏异常有关。

婴儿期神经元蜡样脂褐质沉积症(Santavuori-Haltia病) (CLN1). 受影响的儿童出生时正常，但在6至12个月时出现视网膜视力损害、标志丧失（loss of milestones）和进行性小头畸形。虚拟失明会在两岁时发生，癫痫和智力退化会逐渐发展，死亡通常发生在3岁到11岁之间[Weleber 1998]. 患病儿童在病程早期具有特征性的视网膜电图熄灭 [Weleber et al 2004]. 诊断的建立可以使用棕榈酰蛋白硫酯酶1检测，和/或发现编码PPT1的CLN1基因致病性变异。

其他

为了在Leber先天性黑蒙的个体中建立确切的诊断，以下评估推荐使用：

临床遗传学咨询

除了RPE65基因相关LCA (参见 Therapies Under Investigation)，LCA没有根治方法，因此，需要支持性护理。家长应被转接到他们所在地区的视障儿童项目。

受累的个体可从矫正屈光不正、尽可能使用低视力辅助设备以及获得最佳的教育和工作机会中获益。

应该劝阻孩子们不要反复地戳压他们的眼睛，即使试图改变这种行为并不总是能获得成功。

受累的个体应定期检查视力，矫正屈光不正的试验，当存在残余视力时，检查弱视、青光眼或白内障的存在。

少数情况下，视力的改善超出了预期；在这种情况下，需要重复ERG。

参见遗传咨询，用于与出于遗传咨询目的的高危亲属评估相关风险。

在RPE65基因突变的LCA天然伯瑞犬模型中，IAAV-载体介导的RPE65基因治疗展示了视力功能恢复，恢复视觉功能的效果已被记录超过五年[Acland et al 2005]. 目前已有50多只狗接受了治疗，95%只狗的眼睛得到了持续的改善。 最近报道了IAAV-载体介导的RPE65基因治疗在人类同时进行的三个一期临床治疗试验的结果 [Bainbridge et al 2008, Cideciyan et al 2008, Hauswirth et al 2008, Maguire et al 2008]。初步结果显示安全，并且显示视力在明光和暗光下轻微改善。

临床和实验室研究表明CEP290基因-相关 LCA的患者也可能适合使用基因治疗。=Cideciyan et al [2008] 研究了CEP290基因突变小鼠和人类的视网膜结构。 在小鼠的视网膜上，4到6周时视网膜明显发生了明显的重构。使用光学相干断层扫描(OCT)提示受累的人视网膜横截面成像中央凹视锥细胞保存。尽管存在严重的视觉功能障碍，中央凹视锥细胞的相对保存为细胞修复提供了机会。

检索 ClinicalTrials.gov 以获得有关各种疾病和状况的临床研究信息。注意：目前这种疾病的临床试验并不多。

遗传咨询是一个给患者及家属提供关于遗传性疾病本质、遗传特性以及影响并帮助他们做出知情的医疗决定的过程。下列段落描述遗传风险的评估以及根据家族史和基因检测判断家族成员遗传状态。本段落描述不适用于解决患者实际面对的个人、文化或伦理问题，也不能代替专业的遗传咨询。—ED.

Leber先天性黑蒙（LCA）通常以常染色体隐性遗传方式遗传。特别的是，CRX基因致病性变异导致的LCA以常染色体显性遗传模式遗传。

先证者的父母

先证者同胞

先证者的子代. Leber先天性黑蒙患者的子代一般是携带致病性变异（杂合子）。

先证者的其他家庭成员. 每位先证者父母的同胞有50%为 致病性变异携带者。

携带者检测前提是家系中患者已检出致病性变异。

先证者的父母

先证者的同胞. 先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

先证者的子代. 常染色体显性遗传LCA个体的每个孩子都有50% 的概率遗传到致病性变异。

先证者其他家庭成员. 其他家系成员的风险取决于 先证者父母的遗传状况：如果父母存在致病性变异，他或她的家系成员可能有风险。

家庭计划

DNA银行是DNA（通常从白细胞中提取）的储存所，以备将来使用。因为测试方法和我们对基因、等位基因变异和疾病的理解可能会在将来得到改善，所以应考虑存储 受累个体的DNA。

一旦致病性变异在一个受累的家系中检出，对Leber先天性黑蒙风险孕妇提供产前诊断和植入前遗传学检测时可行的。

GeneReviews工作人员已经筛选了以下专科疾病和患者帮扶组织 ，注册登记能使患者及其家庭获益。 GeneReviews对该类组织提供的信息不负责，信息的筛选标准，参见此处 ( here)。​​​​​​​​​​​​​​

分子遗传学检测的信息和OMIM相关列表可能同其它GeneReview信息会有不同。（可能有更新原因）—ED.

Leber先天性黑蒙：基因和数据库

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数据从以下标准参考资料中整理：基因来自 HGNC；染色体位置、位置名称、关键区域、基因互补群信息来自 OMIM；蛋白来自 UniProt。在此提供链接数据库（位点特异性，HGMD）的描述，请点击 这里。

OMIM 收录Leber先天性黑蒙参见 (View All in OMIM)

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GUCY2D (LCA1)

基因结构.GUCY2D 有20个外显子

致病性变异. See Table A.

本文收录GUCY2D 基因致病性变异

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变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

命名: GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

正常 基因产物. 视网膜鸟苷酰环化酶1(retGC-1), 位于光感受器外部的一种跨膜蛋白，在光传导级联反应的恢复过程中起关键作用。

异常 基因产物. 大多数致病性变异导致(或预测)蛋白质的截短和功能的完全丧失。GUCY2D基因的致病性变异导致retGC-1的催化活性完全丧失，引起LCA的发生 [Rozet et al 2001]. 对一名33周流产胎儿的眼部病理学研究显示，其外核层细胞丢失、光转导蛋白的免疫标记降低和异常的突触与视网膜内组织提示病理生理异常在出生前就已经发生 [Porto et al 2002]。一个11½岁受累的个体的临床病理表明黄斑区和远端边缘有大量的视锥视杆细胞存留，预示在这个年龄有很好的治疗干预 [Milam et al 2003]。

RPE65 (LCA2)

基因结构.RPE65 有14个外显子。

致病性变异。 参见 Table A.

正常N 基因产物. 视网膜色素上皮细胞-特异性65-kd蛋白与LRAT形成复合物，作为异构水解酶参与视色素、维生素A的再生。[Redmond et al 2005].

异常 基因产物. 在RPE65编码的蛋白缺失的情况下，全反式视网膜到11-cis视网膜的视网膜色素上皮异构化受到抑制。

SPATA7 (LCA3)

基因结构.SPATA7 至少有12个外显子。

致病性变异.Wang et al [2009] 发现外显子5纯合的322C>T变异（p.Arg108Ter）在一个沙特阿拉伯家系中与疾病相分离，在一个患有LCA的荷兰病人中也存在。 其他纯合的导致不同截短的序列改变： 外显子11的c.1183C>T变异，导致p.Arg395Ter， 和外显子8的1-bp 重复 (c.960dupA)，导致移码。 SPATA7 编码区的无义突变导致更严重的LCA表现，然而SPATA7的最后两个外显子的纯合致病性变异包括11号外显子的p.Arg395Ter和12号外显子的1-bp 缺失 (c.1395delA)，与青少年起病RP相关。参见 Table 3。

本文收录SPATA7 基因致病性变异

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变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

命名: GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

不符合当前命名规则的变异命名

正常 基因产物. 该基因编码一种559个氨基酸的蛋白，该蛋白包含几个dna结合位点和三个磷酸化位点。人和大鼠蛋白具有77%的序列一致性。小鼠的表达在睾丸，在那里它定位于初级精母细胞，和一些视网膜层。

异常 基因产物. 异常基因产物如何导致疾病尚不清楚。

AIPL1 (LCA4)

基因结构.AIPL1 有6个外显子

致病性变异. 大多数致病性变异是由无义突变导致的。最常见的等位基因p.Trp278Ter, 可能存在巴基斯坦人奠基者效应。 参见 Table A.

本文收录AIPL1 基因致病性变异

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正常 基因产物. 芳香烃相互作用蛋白样1 (AIPL1)的作用尚未明确，但可能作为分子伴侣。AIPL1在成人视网膜中仅在视杆细胞中表达，但在胎儿发育过程中，视杆细胞和视锥细胞均有表达，AIPL1可能是这两种感光细胞正常发育所必需的 [van der Spuy et al 2003].

异常 基因产物. AIPL1基因的一些致病性变异 (p.Trp278Ter, p.Ala197Pro, p.Cys239Arg), 而不是其它的(e.g., p.Ile206Asn, p.Gly262Ser, p.Arg302Leu, p.Pro376Ser), 破坏了与NEDD8 ultimate buster-1 (由NUB1基因编码)的相互作用，NEDD8 ultimate buster-1是一种能将泛素样蛋白引入蛋白酶体中降解的诱导蛋白 [Kanaya et al 2004]. 支持这种相互作用的AIPL1结合位点的丢失被认为是这些病例中LCA发病的原因之一 [Kanaya et al 2004]. 一个AIPL1基因突变的22岁患者的临床病理相关性显示几乎完全丧失光感受器，视网膜神经胶质增生，神经节细胞减少，神经纤维层空泡化增加，血管形态异常[Heegaard et al 2003].

LCA5 (LCA5)

基因结构. 该基因有9个外显子。

良性变异.LCA5 有2个正常的剪接变异。

致病性变异.Den Hollander et al [2007] 报道了3个巴基斯坦家系有相同的纯合性变异。这些家系6号外显子纯合的c.1151delC 致病性变异导致移码。其他3个致病性变异已被发现—9号外显子纯合的1-bp 重复 (c.1476dupA) ，5号外显子纯合的 c.835C>T变异，包含1, 077 bp启动子区域和非编码外显子1区域的1,598-bp 缺失(g.(-19612)-(-18015)del1598) [den Hollander et al 2007]. 参见 Table 5.

Table 5. 本文收录LCA5 基因致病性变异

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变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

命名: GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

正常 基因产物. 正常的基因产物，lebercilin，是由697个氨基酸的蛋白，包含四个卷曲螺旋域，在成人视网膜、睾丸、肾脏和心脏，胎儿的眼睛、耳蜗和大脑中表达。在老鼠和兔子中，lebercelin位于纤毛线的纤毛轴丝上；在老鼠和兔子视网膜中，它位于感光层的外层和内层之间。在人类肾脏细胞中，lebercilin被发现与24种纤毛体蛋白的相互作用有关，包括细胞质的动力蛋白，核仁磷酸蛋白，核仁蛋白，14-3-3-epsilon，和HSP70。因此， lebercilin似乎在纤毛功能中起作用。

异常 基因产物. 突变对基因功能的影响的尚不明确。

RPGRIP1 (LCA6)

基因结构.RPGRIP1 有24个外显子。

致病性变异. 参见 Table A.

本文收录RPGRIP1 基因致病性变异

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正常 基因产物. X连锁视网膜色素变性GTPase调节因子（RPGR）相互作用蛋白1的表达局限于视网膜光感受器视锥细胞和视杆细胞，它定位于连接的纤毛，被认为是在光感受器纤毛中锚定RPGR，似乎需要通过调节肌动蛋白细胞骨架动力学来进行圆盘胚胎形成 [Zhao et al 2003]。

异常 基因产物. 大多数致病性变异是由蛋白质截短和功能丧失导致的。

CRX (LCA7)

基因结构.CRX 有3个外显子。

致病性变异. 参见 Table 7, Table A.

本文收录CRX 基因致病性变异

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正常 基因产物. 视锥视杆同源盒蛋白是一种转录因子，对光感受器外节段级联和光传导级联起重要作用。

异常 基因产物. 在200到284之间CRX的C末端区域，对CRX介导的转录激活至关重要。CRX基因致病性变异可能通过破坏CRX介导的光感受器基因的转录调控而导致人类光感受器变性 [Chen et al 2002]。

CRB1 (LCA8)

基因结构.CRB1 有12个外显子。

致病性变异. LCA患者最常见的的等位基因变异是p.Cys948Tyr. 参见 Table 8.

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正常 基因产物.CRB1基因编码的蛋白 (protein crumbs homolog 1) 被认为在决定和维持光感受器结构中起着重要作用。

异常 基因产物. CRB1突变蛋白可能通过阻断自然发生的细胞凋亡而干扰正常人类视网膜组织的发育[Jacobson et al 2003]。

NMNAT1 (LCA9)

基因结构.NMNAT1 有4个外显子。LCA9 位点与最初单个近亲婚配的LCA巴基斯坦家系有关。4篇发表在 Nature Genetics 2012 的论文报道发现了NMNAT1基因突变作为LCA9的病因 [Chiang et al 2012, Falk et al 2012, Koenekoop et al 2012, Perrault et al 2012].

致病性变异. LCA9最常见的等位基因变异是p.Glu257Lys，其等位基因频率大约0.001 [Chiang et al 2012]。参见 Table 9.

本文收录NMNAT1基因致病性变异

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正常 基因产物.NMNAT1编码烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶，它是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD(+) 生物合成中的限速酶 [Emanuelli et al 2001]. 该酶与保护轴突变性有关 [Araki et al 2004].

异常 基因产物. 突变的NMNAT1蛋白会干扰酶的活性，但视网膜内疾病的发病机制尚不清楚。[Falk et al 2012].

CEP290 (LCA10)

基因结构.CEP290 有54个外显子。

致病性变异. 最常见的致病性变异是 c.2991+1655A>G，一个内含子剪接位点变异，使得CEP290信使RNA插入一个未知的外显子。迄今为止，所有由于CEP290导致LCA患者都至少有一个c.2991+1655A>G变异 [den Hollander et al 2006]。杂合的无义突变，移码突变，和剪接突变已被发现在其余的等位基因。

本文收录CEP290基因致病性变异

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The aberrant splice product was reported in den Hollander et al [2006].

正常 基因产物. 中心体蛋白Cep290 (nephrocystin-6, NPHP6) 是一种可能修复纤毛功能的中心体蛋白。 NPHP6的最大浓度出现在小鼠感光细胞的连接纤毛中。NPHP6与视网膜色素变性GTPase调节蛋白(RPGR)相互作用，RPGR的缺乏是x连锁视网膜色素变性(RP)的主要原因，并且nephrocystin-5是肾消耗病5型的突变蛋白。NPHP6还与ATF4介导的转录相互作用和激活有关Sayer et al 2006].

异常 基因产物. 虽然一般情况下CEP290 c.2991+1655A>G 致病性变异导致异常剪接，但是早期研究提示该致病性变异可能允许nephrocystin-6保持低水平不变。 Den Hollander 推测低残余的nephrocystin-6水平可能足以维持正常的小脑和肾功能，但不足以维持正常的感光功能 [den Hollander et al 2006]. 后续研究由 Perrault et al [2007] 提出以下假设：在他们研究的一系列患者中，9名LCA患者发现CEP290基因有两个无效的等位基因突变。其中6例认知发育正常，MRI上未见Joubert综合征的“臼齿征”。

IMPDH1 (LCA11)

基因结构.IMPDH1 有14个外显子。

致病性变异. 参见 Table A.

正常基因产物.IMPDH1 催化IMP生成单磷酸黄嘌呤(XMP)。在嘌呤从头合成途径中，IMP脱氢酶位于腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸合成的分支点，是鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶 (OMIM 146690).

异常 基因产物. 抑制细胞内的IMP脱氢酶活性，导致DNA合成的突然停止和细胞周期停止在G1-S期。

RD3 (LCA12)

基因结构. 该基因至少包括3个外显子。可变剪接转录可能缺少外显子2或5’ 外显子可能存在变化。

致病性变异. 在两个有LCA的同胞中，Friedman et al [2006]在RD3 外显子 2剪接供应位点保守的G核苷酸上发现一个纯合性 致病性变异 c.296+1G>A ，预测可能是蛋白截短。

本文收录RD3基因致病性变异

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变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

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正常 基因产物. 该基因产物是一个195个氨基酸的蛋白质，该蛋白包含一个可能是卷曲螺旋结构域N末端线粒体靶向信号，还有两个潜在的磷酸化位点。PCR 检测人组织中仅在视网膜中有表达。 [Friedman et al 2006] 发现RD3部分蛋白亚基参与转录和剪接。

异常 基因产物. 对于这个基因的致病性变异是如何导致疾病发生的，目前还没有明确的了解。

RDH12 (LCA13)

基因结构.RDH12 有9个外显子。

致病性变异. 致病性变异可能有无义、错义、剪接位点或移码。最常见的变异是6号外显子的移码缺失p.Ala269GlyfsTer2 [Perrault et al 2004]. 参见 Table 12, Table A.

本文收录RDH12基因致病性变异

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变异的分级：列表中变异由作者提供， GeneReviews工作人员未对变异进行独立分级。

命名: GeneReviews遵循人类基因组变异协会（Human Genome Variation Society ( varnomen ​.hgvs.org)）原则。命名的解释参见 Quick Reference。

正常 基因产物. 视黄醇脱氢酶12 (RDH12) 是一种光受体特异性酶，参与全反式和顺式视黄醇转化，对调节视力至关重要。RDH12可能是视锥细胞视色素再生过程中11-顺式视黄醛形成11-顺式视网膜的关键酶 [McBee et al 2001, Haeseleer et al 2002].

异常 基因产物. 大多数RDH12致病性变异导致视网膜脱氢酶12酶的表达和活性降低，该酶破坏了11-顺式视黄醛形成11-顺式视网膜的视觉色素的合成周期 [Thompson et al 2005].

LRAT (LCA14)

基因结构.LRAT 有3个外显子 (NM_004744.3)。

致病性变异. 报道过的致病性变异包括错义，剪接，小的缺失和小的插入。

正常 基因产物. 该基因编码的蛋白含有230个氨基酸，是一种催化全反式视黄醇酯化为全反式视黄酯的微体酶，是视觉系统视黄醛循环和肝脏维生素A相关的重要反应。[provided by RefSeq, Jul 2008]

异常 基因产物. 该基因的致病性变异导致酶活性下降 [Thompson et al 2001]

TULP1 (LCA15)

基因结构.TULP1有15个外显子 (NM_003322.3).

致病性变异. 报道过的致病性变异包括错义，无义，剪接，小的缺失，小的插入和较大的缺失。

正常 基因产物. 该基因编码的蛋白有542个氨基酸，是tubby样基因家族(TULPs)的成员之一。它在光感受器内段(IS)向外段(OS)的蛋白转运中起重要作用，TULP1仅在光感受器中表达。

异常 基因产物. Tulp1-/- 老鼠模型提示该基因变异导致细胞内存在异常的蛋白 [Hagstrom et al 2012].

KCNJ13 (LCA16)

基因结构.KCNJ13 有3个外显子。

致病性变异. 错义和无义突变已被报道。

正常基因产物. 该基因编码的蛋白含有360个氨基酸，是一个内向整流钾通道(电压依赖由细胞外钾离子的浓度调节)，起着同源四聚体的作用，主要定位于RPE的顶膜。

异常 基因产物. 一些等位基因突变可能导致无义降解或阻止同源四聚体的形成 [Sergouniotis et al 2011].

IQCB1 (NPHP5)

基因结构. 该基因属于纤毛体基因组并且在视网膜和肾脏的发育与功能起重要作用。 最长的转录变异体 NP_001018864.2 有15个外显子。

致病性变异. 无义突变和小基因内缺失已被报道。

正常 基因产物: 最长的转录变异体 (NP_001018864.2) 有598个氨基酸。

异常 基因产物. 对于这个基因的致病性变异是如何导致疾病发生的，目前还没有明确的了解。

Supported in part by Foundation Fighting Blindness, Research to Prevent Blindness, and the Grousbeck Family Foundation.