随着对SJIA发病机制的深入研究和生物制剂的出现， 为改变我国目前缺乏SJIA诊断治疗专家共识的现状， 中国医师协会儿科医师分会风湿免疫专业委员会经过近半年准备， 于2017年7月召开“全国SJIA多中心研究”启动会， 并成立了

32家三甲医院儿科风湿病专家参与的工作组， 联合中国儿童免疫与健康联盟， 在全国范围内组织开展此项工作。并于2017年9月和2017年11月两次召开 “全国SJIA多中心研究” 工作组会议， 于2018年6月建立了中国儿童风湿免疫病多中心数据研究平台。经过对此项研究的部分数据分析， 发现国内SJIA诊断治疗存在下列问题：（1）诊断延迟， 起病与诊断时间平均间隔171 d。（2）病例资料不完整， 部分病例未填写有无发热、活动性关节炎和是否并发MAS。（3）治疗欠规范，糖皮质激素用药时间长、 治疗方案不统一。（4）疗效评价率低， 达标治疗理念尚未普及。（5）用药缓解率和停药缓解率低。（6）随访率较低， 仅2/3患儿有随访记录， 第一次随访与首诊间隔时间平均为193 d。针对这些问题和世界范围内尚缺乏有力的SJIA循证治疗证据的情况， 中国儿科风湿病专家按ILAR-SJIA分类标准， 结合自身临床经验和相关文献， 制定《全身型幼年特发性关节炎诊断与治疗中国专家共识》， 为我国SJIA的规范诊治、改善疾病预后奠定基础。

SJIA 为异质性疾病，对起病时全身症状突出而缺乏关节炎证据、后期有明显侵蚀性关节炎而缺乏全身症状以及单峰型疾病过程等不同病程的认识，需要不断完善和进一步验证研究。虽然本共识还存在不足和局限性，但希望能在此基础上，经过3～5年的工作，能得出我们自己的、有循证依据的SJIA诊疗专家共识，从而推动我国SJIA诊治能力进一步提高。

1　病因和发病机制

SJIA病因和发病机制仍未完全清楚，可能与基因背景和环境因素有关。与其他亚型JIA相比，SJIA有明显的固有免疫应答异常［2-4］。

2　临床表现

发热、皮疹、关节炎、浆膜炎及肝脾肿大、淋巴结肿大等是SJIA的主要临床表现［5-6］。

2.1　发热　SJIA发热呈每天发热，体温高峰≥39℃， 可下降到＜37℃， 至少连续 3 d， 持续 2 周及以上， 抗感染治疗无效。发热时可伴全身症状， 如乏力、 皮疹、 关节疼痛、 肌肉疼痛等， 热退后症状好转。

2.2　皮疹　约80%患儿可出现发热相伴的淡红色斑丘疹， 是SJIA的典型皮疹表现。皮疹常表现为多发、 圆形或类圆形、 稍高出皮面、 大小不一、 淡红色的斑丘疹， 皮疹可融合成片。发热时皮疹明显， 热退后减少或消失， 可出现于全身任何部位。

2.3　关节炎　关节炎可出现在病程的任何时期。单关节炎并不多见，持续疾病活动的患者多关节受累多见。膝、腕和踝关节最常受累，颈椎、肩、肘、手指、髋、足趾等部位关节均可受累。关节损伤可迅速发生，骨呈侵蚀性进展，关节间隙变窄，甚至在发病后2年内发生关节强直，是关节致残的主要JIA亚型之一。

2.4　肝、 脾、 淋巴结肿大　肝、 脾、 淋巴结肿大可单独或合并出现， 通常为轻、 中度增大， 多于病初出现。

2.5　浆膜炎　可伴心包积液、 胸腔积液， 通常无症状， 部分患儿可表现为胸痛， 伴或不伴呼吸困难。

2.6　其他　生长发育迟缓，发病时或疾病活动期可有全身肌痛。脑病、癫痫和颅内出血是MAS中枢神经系统受累的严重表现。部分重症患儿可合并间质性肺病、肺纤维化、肺泡蛋白沉积症及肺动脉高压等，需高度关注。

3　辅助检查

3.1　实验室检查　（1）血常规：活动期患儿白细胞增多， 常≥15×109/L并伴中性粒细胞比例和绝对数升高。血小板计数常升高， 血红蛋白可有不同程度下降。（2）红细胞沉降率（ESR）和Ｃ反应蛋白（CRP）显著增加。（3）血清铁蛋白增高。（4）血免疫球蛋白（Ig）G、 IgA、 IgM 均可增高。（5）类风湿因子阴性， 抗核抗体阴性。

3.2　心脏超声　可检查有无心脏扩大、心包积液等浆膜炎表现。

3.3　胸部CT和腹部超声或CT检查　SJIA为排他性诊断， 建议行必要的影像学检查如胸部CT和腹部超声或CT， 以排除肺部感染、 纵隔肿瘤和腹腔占位性病变， 也可早期发现风湿性肺间质改变等。

4　诊断和鉴别诊断

4.1　SJIA判定标准　本共识采用 ILAR-SJIA分类标准［1］， 具体内容为：发热≥2周， 关节炎≥1个，伴有以下1项或以上的症状：（1）短暂的、非固定性的红斑样皮疹；（2）全身淋巴结肿大；（3）肝脾增大；（4）浆膜炎。并除外下列情况：（1）银屑病患者或一级亲属有银屑病病史；（2）＞6岁、HLA-B27阳性的男性关节炎；（3）患强直性脊柱炎、附着点炎症相关的关节炎、伴炎症性肠病的骶髂关节炎、赖特综合征或急性葡萄膜炎，或一级亲属中有上述疾病之一；（4）至少两次类风湿因子（RF）IgM阳性，两次间隔至少3个月。

国际儿童风湿病试验组织（the Pediatric Rheumatology International Trials Organization，PRINTO）最近发布了JIA准分类标准［8］，其中SJIA定义为：不明原因（排除感染性、肿瘤性、自身免疫性或单基因自身炎症性疾病）发热（每天发热体温高峰≥39℃，体温可下降到＜37℃，至少连续 3 d，发热反复出现持续 2 周及以上），伴有两个主要标准或一个主要标准加两个次要标准。主要标准：（1）可消退（非固定的）红斑性皮疹；（2）关节炎。次要标准：（1）全身淋巴结肿大和（或）肝肿大和（或）脾肿大；（2）浆膜炎；（3）持续 2周或更长的关节痛（无关节炎）；（4）白细胞增多（≥15×109/L）伴中性粒细胞增多。此标准正在进一步临床验证中。

4.2　鉴别诊断　SJIA是儿童发热的重要病因之一，诊断前需要全面检查，排除下列疾病：（1）感染性疾病如细菌性心内膜炎、链球菌感染、支原体感染等。（2）恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等。（3）其他结缔组织疾病如川崎病、结节性多动脉炎等。（4）自身炎症性疾病如家族性地中海热、高IgD综合征、NLRP3相关自身炎症性疾病等。

4.3　诊断提醒　（1）SJIA为排他性疾病， 需要排除感染、 肿瘤和其他自身免疫性疾病所致发热。对反复发热、 缺乏热退疹退的典型皮疹、 病程超过6周仍无典型关节炎证据患儿，需注意排除自身炎症性疾病。（2）关节炎为 SJIA的主要临床特征之一，但部分患儿疾病早期可能仅有关节痛而无关节炎，此时需密切观察、反复鉴别，以免误诊。持续2 周或更长时间的关节痛，排除其他疾病，支持SJIA诊断。（3）非固定的、热退而退的红斑性皮疹具有诊断意义，需详细询问并仔细观察。（4）按疾病活动与缓解过程不同，SJIA可分为单一周期发作、活动与缓解交替和慢性进展性3种病程，其预后可能不同，临床上需加以区分［9］。

5　治疗

SJIA患儿以发热为主要症状，病情复杂。需评估关节、心脏、肺、血液、神经系统及是否并发MAS等，予以相应治疗。

应根据系统症状的严重程度、活动性关节炎个数、不良预后情况和有无并发MAS，评估治疗安全性、有效性、患儿耐受性、治疗成本和患儿及其家庭接受度，制定个体化治疗方案。

SJIA总的治疗目标是控制症状和体征、防止关节破坏、改善生活质量及心理健康、避免药物毒副反应［10-11］。

5.1　药物治疗　主要包括非甾体抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs， NSAIDs）、 糖皮质激素（glucocorticoid， GC）、 生物制剂［白细胞介素（IL）-1受体阻断剂、 IL-6 受体阻断剂、 肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂］和化学合成类的改变病情抗风湿药（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）等。

5.1.1　NSAIDs　疾病初期可单独使用NSAIDs治疗，有助控制发热等全身症状、减轻关节疼痛和炎症。常用NSAIDs包括：布洛芬30～40 mg/（kg·d），分3～4次口服，用于6个月以上儿童；双氯芬酸1～3 mg/（kg·d），分3次口服，用于6个月以上儿童；萘普生10～15 mg/（kg·d），分2次口服， 用于2岁以上儿童。应注意不能同时服用2种及以上NSAIDs药物。NSAIDs不能阻止关节病变进展， 不建议长期使用， 并关注其肝肾毒性作用。

5.1.2　GC　SJIA诊断明确或使用NSAIDs 1～2周不能有效控制全身炎症和关节症状，可以选择口服GC［泼尼松1.5～2.0 mg/（kg·d），≤60 mg/d］治疗；当系统症状严重或可能发生MAS时，可选择静脉注射甲基泼尼松龙［15～30 mg/（kg·d），≤1 g/d，连续3 d］，继以口服足量泼尼松控制全身炎症［12］。GC是SJIA治疗初期的主要药物， 足量GC治疗时间为2～4周， 根据病情活动性评估结果逐渐减少GC至最低可接受剂量， 总疗程3～6个月，应当避免为了维持目标治疗而长期系统性GC的应用［11］， 如果仍伴炎症活动， 建议加用生物制剂治疗［13］， 以减少GC用量。GC主要副反应有生长发育落后、 感染及骨质疏松等。

5.1.3　生物制剂（biologics）　生物制剂是SJIA治疗的一类重要药物，主要有IL-1受体阻断剂（anakinra）和IL-6受体阻断剂（tocilizumab），可依据病情活动性评估结果（医生整体评价＞5分或伴有活动性关节炎＞4个）选用。早期、合理使用生物制剂有助于快速减停GC，有利于儿童生长发育。因国内尚无IL-1受体阻断剂上市，目前主要使用IL-6受体阻断剂（托珠单抗）。针对关节炎症亦可选择使用TNF-α拮抗剂，如疗效不好时，以上两类生物制剂之间可以相互转换。

IL-1和IL-6受体阻断剂：IL-1β单抗和托珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗 SJIA［14］。目前在中国仅有托珠单抗获批准用于2 岁及以上 SJIA 的治疗。托珠单抗剂量为：体重≥30 kg儿童每次8 mg/kg，体重＜30 kg儿童每次12 mg/kg，每 2 周 1次静脉滴注（最大≤400 mg）［12］。建议至少连续使用3个月， 临床缓解（见治疗目标评价）后可适当延长用药间隔时间为4周或6周1次直至停药。主要副反应包括中性粒细胞减少、肝酶升高和严重感染等。

TNF-α拮抗剂：对于全身症状缓解而有关节炎表现者，亦可考虑使用TNF-α拮抗剂如依那西普（etanercept）或阿达木单抗（adalimumab） ［15-17］。依那西普剂量为每周 0.8 mg/kg （每次≤50 mg），分 1～2 次皮下注射［14］。阿达木单抗剂量为每次24 mg/m2（≤40 mg），每2周1次皮下注射。主要副反应为严重感染和消化系统症状。

5.1.4　DMARDs　DMARDs可改善炎性滑膜炎， 防止或延缓关节结构破坏， 其起效慢， 通常用药时间＞1年。治疗SJIA与治疗其他亚型JIA，DMARDs在用药原则上没有差异。长期服用DMARDs， 会产生药物蓄积而出现相应的副反应如肝、 肾毒性和骨髓抑制， 需予以关注。部分药物如来氟米特和沙利度胺缺乏儿童用药安全性证据， 在儿童应用有限制， 需做好告知。最常选用的DMARDs为甲氨蝶呤。

（1）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：MTX联合上述药物治疗，可改善SJIA患儿关节炎症［18-21］。MTX剂量为 10～15 mg/m2，每周 1 次，口服或肌肉注射，应用 MTX 24 h后口服叶酸2.5～5.0 mg 1 次。主要副反应为口腔炎、白细胞下降和肝功能损害。（2）来氟米特（leflunomide）：用于SJIA患儿关节炎的治疗［22-23］，剂量为体重＜20 kg，10 mg隔天1次；体重20～40 kg，10 mg每天1次；体重＞40 kg，10～20 mg每天1次。主要副反应为感染、过敏、胃肠道反应及肝功能损害等。（3）沙利度胺 （thalidomide）：剂量为1.5～2.0 mg/（kg·d），分 2 次口服。有文献报告沙利度胺能减少SJIA患者活动关节计数和减少GC剂量［24-25］。主要副反应为嗜睡、头晕、头痛、便秘和多发性神经炎等。（4）环孢霉素A （cyclosporine A，CsA）：对治疗顽固发热的SJIA有一定作用。用法及主要副反应见后MAS治疗。（5）其他药物：包括硫唑嘌呤（azathioprine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、骨化三醇、白芍总苷胶囊和正清风痛宁片等。

其他注意事项：应关注并评估感染发生风险，如有合并感染，可根据病原选择相应抗感染治疗。治疗期间预防接种相关问题可参考《特殊健康状态儿童预防接种专家共识之十九-免疫抑制剂与预防接种》［26］。与其他亚型的 JIA 不同，SJIA 患者并发葡萄膜炎的发生率低，但也应给予必要关注。

5.2　物理治疗　在病情允许情况下应鼓励患儿进行力所能及的体育和社会活动［27］。建议活动量循序渐进，以患儿自身能承受为准，逐渐增加。中重度损伤或有活动性关节炎的患者应将活动限制在疼痛限度内［27］。

5.3　心理辅导　SJIA 患儿常有自卑感，应采用正确的方式与其沟通，认真耐心聆听患儿表达，鼓励他们正确面对疾病，同时减少 SJIA患儿的治疗负担［28］。做好出院后的健康指导，提高家长及患儿对疾病的认识，增加对治疗的依从性［29］。

6　MAS

MAS是T淋巴细胞和巨噬细胞过度活化导致的过度炎症状态和细胞因子风暴，可能与疾病活动、感染触发、药物应用及遗传因素有关。SJIA患儿MAS的发病率约为10%，是SJIA严重并发症，可危及生命，需早期识别和积极治疗。

6.1　临床特点　MAS常急性起病，可发生在疾病任何阶段，如果在尚未出现关节炎时发生，易给SJIA诊断带来困惑。临床表现为持续高热、肝脾肿大、皮肤紫癜、黏膜出血和嗜睡、烦躁、头痛、抽搐等中枢神经系统功能异常。部分患儿可有心脏功能、呼吸功能和肾脏功能衰竭。

6.2　辅助检查　外周血细胞通常表现为两系以上减少，而血小板减少出现更早，ESR下降，肝功能异常，低白蛋白血症，低钠血症，凝血功能异常［凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原降低，D－二聚体增高］，甘油三酯、血清铁蛋白、sCD25和sCD163水平增高。组织病理学特征为骨髓中巨噬细胞吞噬现象和骨髓CD163染色增强。

6.3　诊断　因MAS缺乏有诊断意义的临床症状、特异性实验室指标和充分验证的诊断标准，所以早期诊断困难。当SJIA患儿出现持续的峰型热、白细胞和（或）血小板降低、血沉下降、乳酸脱氢酶增高、进行性肝损伤和血清铁蛋白水平持续升高应警惕合并MAS可能。

本共识推荐使用SJIA 合并MAS的参考诊断标准（2005年）［30］ ，具体内容见表1。该诊断标准的缺陷为：（1）临床标准列出的症状、体征常在MAS的后期才发生，其早期诊断MAS的价值有限。（2）持续高热这一重要临床特征未被提及。（3）实验室标准未包含血清铁蛋白增高。在临床运用此诊断标准时应予以高度关注。

2016 年 3 月欧洲抗风湿病联盟（the European League Against Rheumatism， EULAR）、美国风湿病学会（American College of Rheumatology， ACR）和PRINTO共同合作研究， 达成下述确诊或拟诊SJIA 的发热患者合并MAS分类标准［31］，具体内容见表2。

该标准诊断MAS敏感度为72%～76%，特异度为97%～99%。

在诊断确诊或疑诊SJIA 的发热患者合并 MAS时，可以参考此分类标准。此标准初衷是用于临床研究，其意图是在已确诊SJIA的患儿中区分MAS和非MAS情况，缺乏除了发热以外的临床指标，但其反应了MAS的主要实验室特征。临床无发热但满足以上实验室标准的患儿，应谨慎动态观察，做好鉴别诊断。

对符合上述MAS诊断标准或分类标准的SJIA患儿、 特别是拟诊SJIA患儿， 在临床诊疗时仍然需要密切观察、 评估病情变化， 当出现与MAS临床标准或实验室标准不符的情况如外周血白细胞增高或ESR增高等， 需重新思考原发病的诊断， 避免误诊。对＜2岁幼儿， 需与原发性噬血性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）相鉴别。

需要强调的是：MAS是一种危重、 复杂的临床综合征， 是否诊断MAS最终需要儿童风湿病医师作出综合判断， 而并非过度依赖某一标准。

大剂量GC冲击治疗是治疗MAS的首选方法（甲基泼尼松龙15～30 mg/kg，连用3～5 d，根据治疗效果可间隔3～5 d 后重复应用）［32-35］，以求控制炎症反应、缓解病情。

CsA增加免疫抑制效应的同时可增强糖皮质激素的抗炎效果，剂量为4～6 mg/（kg·d），分2次运用，初期可采用静脉或口服给药，待病情稳定后改为口服。MAS临床症状改善，足量CsA 3～6个月后，可改为2～3 mg/（kg·d）维持治疗，突然停药可能导致MAS复发。主要副反应为厌食、恶心、呕吐、牙龈增生和肾毒性。用药期间应监测药物浓度，CsA谷浓度维持在100～150 μg/L。CsA治疗无效时，可参考噬血淋巴组织细胞增生症HLH-04方案［36］应用VP16治疗。

尚未证实静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）单独应用缓解病情的有效性 ［37］。对于激素治疗MAS症状无改善者，血浆置换可作为清除炎症介质、调节免疫和控制病情的选择［38］，但目前对该治疗方法的认可更多来自于临床医生的直观体验。

生物制剂治疗 MAS 仍存在争议，本共识暂不推荐。

7　治疗目标评价

2010年成人类风湿性关节炎（RA）达标治疗（treat to target，T2T）概念的提出［39］，对JIA的治疗理念产生了重要影响［40］。

针对JIA的治疗目标，不同的评估体系具有不同的判断标准。1997年ACR在成人ACR30、 50、 70系统基础上提出了ACR Pediatic评价系统［41］，该评价标准包含6个核心纲要，达到3项至少30%改善，并且不超过1项有＞30%的恶化，即称为ACR Pediatric 30改善。ACR50、 ACR70改善依此类推。2009年PRINTO发布了幼年关节炎疾病活动性评分（JADAS）［42］，该评价系统涵盖4个方面：医生对疾病活动度的评价（VAS直观类比量表）、父母或患儿对疾病活动度评价（VAS直观类比量表）、 活动性关节个数、 ESR。

2018年最新JIA达标治疗（treat to target，T2T）推荐［11］，临床缓解状态（clinical remission，CR）应为JIA治疗首要目标。CR定义为无显著炎症性疾病活动的体征和症状，包括关节内外炎症［43］、低疾病活动度（low disease activity，LDA）或可作为替代治疗目标。

针对SJIA的治疗目标， 目前缺乏明确的判断标准及具体界值。根据近年国际推荐［11， 44-45］及结合国内实际情况， 本建议谨进行如下推荐：（1）建议将CR作为SJIA的首要治疗目标， CR定义为临床症状消退， 尤其是发热、 皮疹、 浆膜炎及关节炎等， 无并发症（如MAS）发生， 同时ESR、 CRP等炎症指标恢复正常。（2）治疗目标：尽可能在1～2周内将体温控制在正常范围，在治疗3个月内疾病改善至少50%（ACR50）， 6个月内达到CR或LDA标准。（3）未达到上述治疗目标的活动性SJIA患者， 应调整用药方案， 直至实现治疗目标。（4）长期监测疾病活动水平， 确保患儿长期维持在CR状态并逐渐减药， 直至停药缓解（clinical remission without medicine）。（5）相较于ACR Peadiatric评估体系， JADAS评估（JADAS27、 JADAS10）提供了相对简单易行的动态评估疾病活动及疗效的方法， 评价更加客观和实用，推荐临床采用JADAS27。（6）评估疾病活动度时应充分平衡药物疗效与副反应之间的关系， 以最大程度改善患儿的远期预后， 保证生活质量。

8　随访

对有活动性全身表现的 SJIA 需每周进行疗效评估［45］；对于病情好转但仍有全身炎症的患儿， 至少每半个月随访 1 次；疾病控制达缓解状态后评估频率可降低。达到治疗目标后， 尝试降低治疗频次或剂量， 直至停药。在减量过程中， 如果病情反复， 需重新调整治疗方案。应加强对SJIA患儿的长期管理， 直至将其移交到成人风湿科。

（2019-10-17收稿） 返回搜狐，查看更多