第三十八章 抗菌药物概论

应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗(chemotherapy)，简称化疗。化疗过程中所用药物称化疗药物。包括抗微生物药、抗寄生虫药和抗肿瘤药。抗菌药、抗真菌药和抗病毒药均属抗微生物药。

化学治疗是研究药物、病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科。

第一节 抗菌药的基本概念

抗菌药：是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌感染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。

抗生素：是微生物（细菌、真菌和放线菌）的代谢产物，分子量较低（＜5 000）低浓度时能杀灭或抑制其它病原微生物。抗生素包括天然抗生素和人工合成抗生素两类，后者是对天然抗生素进行结构改造而获得的产品。

抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌范围小的称窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核杆菌有效。对多数细菌甚至包括衣原体、支原体等病原体有效的称为广谱抗菌药。抗菌谱是抗菌药临床炫耀的基础。

抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。

最低抑菌浓度：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度，仅能抑制细菌生长和繁殖，但不能将之杀灭的哎哟物称为抑菌药，如磺胺类和四环素类等。

最低杀菌浓度：指药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。不仅能抑制细菌生长，而且能将之杀灭的药物称为杀菌药，如青霉素类、氨基糖甙类和喹诺酮类等。

化疗指数：是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50或LD50/ED95的比值表示。

抗菌后效应：将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一段时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应。

第二节抗菌药物的作用机制

1．抑制细菌细胞壁合成：如青霉素

2．影响胞浆膜通透性：如两性霉素B

3．抑制蛋白质合成：

某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制蛋白合成，产生抑菌或杀菌作用。其中氯霉素、林可霉素和大环内酯类抗生素作用于50S亚基，而四环素类和氨基糖苷类抗生素则作用于30S亚基。

4．影响叶酸和核酸代谢：

如磺胺类、甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成，导致核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制。

第三节细菌的耐药性

耐药性（亦称抗药性）：分为固有耐药性（亦称天然耐药性）与获得耐药性两种。

固有耐药性：是指基于药物作用机制的一种内在的耐药性。例如，氨基糖苷类药物必须借助氧依赖性转运机制进入细菌内，厌氧菌缺乏此种机制而对氨基糖苷类药物产生固有耐药性。

获得耐药性：是指某种抗菌药不具有固有耐药性，其耐药性是后天获得的。例如，细菌与药物多次接触后，细菌对药物的敏感性下降甚至消失。

1． 获得耐药性的生物化学表现

（1）降低外膜的通透性：革兰阴性菌细胞膜发生变化，膜孔蛋白数量减少或孔径减小，导致细菌对药物的通透性降低；

（2）产生灭活酶：细菌产生改变药物结构的酶，如β-内酰胺酶可水解青霉素类或头孢类；氨基糖苷类钝化酶（包括乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶）可催化某些基团结合到抗菌药的羟基或氨基上，使氨基糖苷类药物失活；

（3）改变靶位结构：降低靶蛋白与抗菌药的亲和力或增加靶蛋白的数量或合成与抗菌药亲和力低但具有相同功能的替代靶蛋白；

（4）药物主动外排系统活性增强：使药物的排出速度大于内流速度，降低药物在菌体内的浓度；

（5）改变代谢途径：对磺胺类药物耐药的细菌可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，如产生较多的对氨苯甲酸或二氢蝶酸合酶或直接利用外源性叶酸。

2． 耐药基因的转移 获得耐药性可由基因突变产生，并能垂直传递给子代。此外，更多情况下，获得耐药性的基因主要通过水平转移在细菌间转移，这种转移方式包括：

（1）结合；（2）转导；（3）转化

第四节抗菌药物应用的基本原则

治疗细菌感染性疾病时，最佳用药方案的确定取决于正确的诊断（包括疾病的诊断和细菌学诊断和体外药敏实验）、详尽的药理学知识和患者因素三方面的资料。同时还应采取相应的措施，以增强患者的免疫力。

1.根据致病菌和药物的特点选用抗菌药

2.抗菌药的预防性应用

3.抗菌药的联合应用

（1）联合用药的适应症：

①对于病因未明的严重感染，应根据临床经验推测致病菌，联合用药以扩大抗菌范围。

②对于单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，如胸腹部严重创伤后并发感染、胃肠穿孔所致的腹膜炎、肠球菌或链球菌引起的心内膜炎和败血症等，联合应用可明显提高治愈率，缩短疗程；

③长期应用易产生耐药的细菌感染如结核病；

④降低药物毒性，如两性霉素B与氟孢嘧啶合用治疗深部真菌感染时，可减少前者的剂量，从而减轻毒性反应；

⑤细菌感染所制的脑膜炎和骨髓炎。

（2）联合用药的可能效果：根据抗菌药的作用性质，一般将之分为四大类。

第一类 繁殖期杀菌剂（Ⅰ），如青霉素类和头孢菌素类等。

第二类 静止期杀菌类（Ⅱ），如氨基糖苷类和多粘菌素类。

第三类 速效抑菌类（Ⅲ），如四环素类、大环内酯类和氯霉素等。

第四类 慢效抑菌类（Ⅳ），如磺胺类。

体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上述两类抗菌药时，可产生协同（Ⅰ+Ⅱ）、拮抗（Ⅰ+Ⅲ）、相加（Ⅲ+Ⅳ）、无关或相关（Ⅰ+Ⅳ）四种效果。

如青霉素与链霉素或庆大霉素合用，磺胺类与甲氧苄啶合用，β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂和用，均可产生协同抗菌作用。

青霉素与氯霉素或四环素合用时由于速效抑菌剂使细菌迅速处于静止状态，青霉素类药物难以充分发挥其繁殖期杀菌的作用而出现拮抗效果。

还应注意，作用机制相同的同一类药物合用时，疗效并不增强，反而可能增加毒性，如氨基糖苷类药物彼此间不能合用。氯霉素、大环内酯类、林可胺类药物，因其作用机制相似，合用时药物相互竞争相近的靶位，也回出现拮抗作用。

1.防止抗菌药的不和理应用

（1）病毒感染；

（2）病因或发热原因不明；

（3）局部应用；

（4）抗菌药剂量过大或过小以及疗程过短或过长；

（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物。

2.患者的其他因素与抗菌药物应用

（1）肾功能减退

（2）肝功能减退

（3）其它