抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识（2023年版）

本共识专家组由全国具有丰富临床经验的肾脏病、危重医学以及检验医学专家组成，通过检索Pubmed数据库、万方数据库、中国知网搜索国内外文献，主要检索词为血液透析、肾脏替代治疗、抗凝、hemodialysis、kidney/renal replacement therapy、anticoagulation，形成共识文献库。专家组成员根据国内外最新指南、文献及临床经验，经过数次线上、线下会议讨论，最终在全体专家成员同意下形成本共识。本共识的推荐强度为：“推荐”级别为强推荐，肯定有效、无效或有害，“推荐”明确利大于弊，专家高度一致的共识；“可选择”级别为弱推荐，可能有效、无效或有害，利弊不确定或利弊相当。

凝血反应是机体创伤后发生的组织修复，从而制止出血、维护血管完整性和血液流动性的生理过程。凝血因子级联反应促进凝血酶原活化成为凝血酶，催化可溶性纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）裂解成为纤维蛋白从而使血液凝固。当血液与体外循环材料接触后，血小板和中性粒细胞被激活，释放的微囊和微粒中含有大量的组织因子，它们与凝血因子Ⅶa结合，启动组织因子凝血途径（又称外源性凝血途径），催化裂解凝血因子Ⅸ和Ⅹ，后者在凝血因子Ⅴ的帮助下催化凝血酶原成为活化凝血酶。组织因子凝血途径并不足以完成止血反应的需要，但是这一反应途径促进包括凝血因子Ⅷ与活化凝血因子Ⅸa参与的共同凝血途径，高效活化凝血因子Ⅹ，快速扩增凝血反应产生大量凝血酶，从而使FIB转化成为纤维蛋白。当接触带有负电的分子表面时，血液还可通过凝血因子Ⅻ自身活化启动内源性凝血途径，催化凝血因子Ⅺ成为Ⅺa，后者高效催化Ⅸ裂解成为Ⅸa，促进凝血反应的进行。血小板活化是凝血反应发生的必要条件，活化的凝血因子如Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和凝血酶等在钙离子存在的情况下结合于活化血小板膜表面磷脂，提高局部浓度，从而使凝血反应得以高效进行。

机体中抗凝系统主要由组织因子途径抑制物、抗凝血酶、蛋白C（protein C，PC）以及蛋白S（protein S，PS）组成，分别通过抑制组织因子途径活化、灭活凝血因子酶活性或辅酶活性发挥对凝血反应的调控作用。当凝血因子表达及活性受到抑制或者抗凝系统活性提升时，凝血反应便无法高效进行。因此，螯合凝血反应所必需的钙离子（如枸橼酸盐）、降低肝脏细胞表达维生素K依赖的凝血因子（如华法林）、提升抗凝血酶对凝血因子的灭活活性（如肝素）以及直接抑制凝血因子酶活性（如阿加曲班等）都可以阻滞凝血反应的进行，减少凝血酶的产生（图1）。

图1 凝血生理及抗凝剂作用机制

（一） 出凝血状态评估

危重症患者行RRT前需详细询问既往病史，评估患者有无出血和血栓栓塞性疾病的发生风险，可参考其他疾病情况下的评估标准，见表1～3［1-2］。同时，实验室指标同样有助于临床医师选择合适的抗凝方式，监测抗凝效果，如常规监测活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、活化凝血时间（activated clotting time，ACT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products，FDP）、FIB等评估潜在出血倾向，血小板计数了解血小板功能。有条件还可开展抗凝血酶活性（antithrombin，AT）、抗Ⅹa因子活性；筛查蛋白C、蛋白S、狼疮抗凝物以及抗磷脂抗体从而检出处于高凝状态的遗传性或获得性易栓症患者，部分有血栓家族史的患者还应考虑相关基因突变的筛查。综上，临床医师需综合考虑，制定合理的抗凝策略。RRT抗凝需要监测的部分出凝血指标的临床意义见表4，出凝血状态的评估流程见图2。

注：RRT：肾脏替代治疗；PT：凝血酶原时间；INR：国际标准化比值；APTT：活化部分凝血活酶时间；ACT：活化凝血时间；D-D：D-二聚体；FDP：纤维蛋白降解产物；FIB：纤维蛋白原；TT：凝血酶时间；AT：抗凝血酶；PC：蛋白C；PS：蛋白S；IHD：间歇性血液透析；CRRT：连续性肾脏替代治疗；RCA：局部枸橼酸盐抗凝

图2 出凝血状态的评估和抗凝剂的选择

（二） 选择抗凝剂原则

1. 无出血风险患者：间歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）推荐肝素、低分子肝素；连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）推荐使用局部枸橼酸盐抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA），也可选择肝素、低分子肝素等其他抗凝剂。

2. 轻中度出血风险患者：推荐RCA，也可选择小剂量肝素或低分子肝素、甲磺酸萘莫司他。3. 重度出血风险及活动性出血患者：推荐RCA，也可选择甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂，无抗凝剂模式仅用于其他抗凝技术不可及的患者。

3. 肝素诱导的血小板减少（heparin induced thrombocytopenia，HIT）患者：可选择阿加曲班、类肝素。

4. 肝衰竭患者：RCA存在枸橼酸蓄积风险，如使用RCA建议采用枸橼酸清除效率高的RRT模式，同时通过降低体外循环血流量减少枸橼酸负荷；不建议使用阿加曲班；可选择甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂；对于血小板显著降低、APTT明显延长且无条件使用RCA的患者也可尝试无抗凝剂抗凝。

抗凝剂的选择流程见图2。

（一） 全身性抗凝

1. 普通肝素：

（1）分子结构及代谢：普通肝素是RRT中常见的抗凝剂，但它并非单一分子，而是由双糖交联形成的粘多糖硫酸酯，分子量5 000～100 000道尔顿［3-4］。肝素类药物本身并没有抗凝作用，但与抗凝血酶结合后，可极大提高后者结合并灭活凝血因子（特别是凝血因子Xa和Ⅱa）的活性。普通肝素应用后，3～5 min即可达到全身抗凝效果，其代谢机制尚未十分清楚，目前认为肝脏和网状内皮系统是肝素代谢的主要途径［3，5］，正常半衰期0.5 h，肾衰竭患者可延长至3 h［3-4，6-7］。

（2）抗凝方法及监测：①IHD首剂10～20 U/kg（0.08～0.16 mg/kg）静注，然后以10～20 U·kg-1·h-1（0.08～ 0.16 mg·kg-1·h-1）维持，结束前30～60 min停用［3， 7］。IHD时，监测ACT或APTT，以免抗凝不足或过度。通常维持ACT在 140～180 s（+80%）或APTT为基线1.5～2.5倍［3，7］。②CRRT首剂5～15 U/kg（0.04～0.12 mg/kg）静注，5～10 U·kg-1·h-1（0.04～0.08 mg·kg-1·h-1）维持［4］。每6小时管路采血测定APTT一次，维持APTT在45～60 s或抗Xa活性0.3～0.6 IU/ml。如无特殊情况，可延长至每12小时测定一次［4］。

（3）并发症：

①出血：普通肝素最常见的并发症，主要表现为消化道、泌尿系、皮肤、神经系统等部位出血。鱼精蛋白作为普通肝素的拮抗剂可与富含酸性基团的肝素结合形成稳定的盐，使肝素失去抗凝活性；

②HIT：使用普通肝素的患者中0.1%～5%可出现HIT［8］。HIT存在两种类型，Ⅰ型HIT为非免疫原反应，常出现于使用肝素后的1～2 d，血小板数量轻度下降且无血栓及出血，无需停药即可缓解；Ⅱ型HIT为免疫反应介导的血小板减少，机制为肝素与血小板因子Ⅳ结合形成复合物（PF4-H），刺激产生IgG抗体，激活血小板及凝血途径。常出现于使用肝素后的5～10 d，也可出现于24 h至3周内，大部分表现为血小板显著降低至基线值50%以上，可伴有严重血栓栓塞和急性全身反应［9］。诊断联合4T′s评分、动态监测血小板计数、HIT抗体检测、血小板功能评估等多种方法［8］。一旦诊断HIT，立即停用普通肝素及低分子肝素，换用类肝素、阿加曲班［10］或甲磺酸萘莫司他，但使用半衰期短的抗凝剂（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）时在RRT间期仍需全身抗凝避免血栓栓塞；

③高甘油三酯血症；

④骨质疏松。

2. 低分子肝素：

（1）分子结构及代谢：低分子肝素是一类由普通肝素经化学降解或酶解后生成的抗凝剂，种类繁多，分子量约4 000～6 000道尔顿［3，6-7］。尽管低分子肝素含有戊糖结构，可诱导抗凝血酶发生构象变化与凝血因子Xa结合，但其分子长度不足以同时结合抗凝血酶和Ⅱa发挥模板效应，因此低分子肝素主要抑制Xa活化，抗Ⅱa相对较小［3-4，6］，不同分子量的低分子肝素抗Xa/抗Ⅱa活性比值略有差异。凝血功能试验如APTT不能准确反映低分子肝素的体内水平与作用，需要应用抗凝血因子Xa活性试验对体内的低分子量肝素水平进行检测。与普通肝素相比，低分子肝素与内皮细胞、血浆蛋白及血小板的非特异性结合较少，具有更高的生物利用度，缩短了起效时间，也减少了透析器表面纤维蛋白沉积［11］，但目前仍无充足证据证实低分子肝素与普通肝素在滤器寿命及出血事件上存在差异。低分子肝素半衰期为2～4 h［6］，由于主要由肾脏清除［12］，在肾功能不全及透析患者中代谢明显延长，过量使用存在出血风险。

（2）用法及监测：①IHD：给药一次剂量，不需要追加维持量。②CRRT：给予首剂量低分子肝素，然后给予维持剂量。体外循环管路动脉端或静脉端给药，由于低分子肝素可被高通量透析和血液透析滤过清除，故动脉端给药剂量略高于静脉端［13-14］。各种低分子肝素由于分子量不同，在IHD和CRRT中的用量也不同，见表5。

表5

（3）并发症：①出血：过量使用低分子肝素可引起出血，减少剂量或停药可止血；②HIT：低分子肝素引起的HIT虽较普通肝素少见，但仍可发生；一旦发生HIT，应停用低分子肝素。

3. 类肝素：

（1）分子结构及代谢：类肝素主要包括达那肝素（danaparoid）和磺达肝癸钠（fondaparinux）。达那肝素分子量5 500道尔顿［3］，来源于猪肠黏膜，由84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮肤素和4%硫酸软骨素组成；通过激活抗凝血酶作用于凝血因子Xa，抗Xa/抗Ⅱa活性比值高达28∶1［3，6］。达那肝素主要由肾脏代谢［15］，在肾功能正常患者体内半衰期为25 h，在肾功能不全患者中可延长至36～48 h［16］。磺达肝癸钠是通过人工合成的戊糖，分子量1 728道尔顿［6］。

磺达肝癸钠与抗凝血酶结合，快速抑制凝血因子Xa［3，6］；它不与其他血浆蛋白相互作用，也不延长PT或APTT，且与HIT抗体无交叉反应［17］，故建议HIT患者使用。其半衰期为17～21 h，主要由肾脏代谢［6］，因此在肾功能不全患者体内半衰期可延长至29～72 h。

（2）用法及监测：①达那肝素：IHD时，首次透析剂量为3 750 IU（体重 < 55 kg者2 500 IU），以后每次透析达那肝素剂量为2 500 IU（体重 < 55 kg者2 000 IU），不需要补充维持剂量［3］；IHD时抗Xa活性透析前