高分综述：“高尿酸血症”的危害，远比想象的多！

血尿酸水平升高常见于慢性肾脏病（CKD）患者，但并没有得到足够的重视。不少研究指出，高尿酸血症可能与CKD的进展独立相关，并且与心血管事件也可能独立相关。因此，了解高尿酸血症在CKD进展中的作用，以及高尿酸血症与心血管之间的关系就十分重要。

2021年11月，Korean J intern Med发布综述，该综述明确了高尿酸血症与CKD和心血管事件之间的关系，并简述了尿酸代谢对人体的影响。综合各方面影响，学者认为不论高尿酸血症是否出现急性症状，它都在伤肾害心。

尿酸代谢

尿酸是嘌呤核苷酸代谢的最终产物，而高尿酸血症的病因可能与嘌呤代谢异常和/或肾脏排泄异常相关。与其他哺乳类动物相比，人类的血尿酸水平较高，这与尿酸的功能相关。尿酸可以抗氧化、增强免疫力并且维持血压。但是，尿酸过多可能引起痛风、高血压、CKD以及其他疾病。

嘌呤代谢为尿酸的途径总共有2条，代谢产物包括尿酸、烟酰胺-腺苷酸二核苷酸和超氧阴离子（图1）。

图1 嘌呤代谢为尿酸的途径

超氧阴离子浓度过高则可伤害细胞膜，并使突变几率增大。此外，超氧阴离子可以生成活性氧，而活性氧倾向与一氧化氮结合，并抑制一氧化氮的血管舒张功能。这被认为是心血管损伤（动脉硬化）的关键因素，可能会导致人体局部缺氧。此外，有研究显示人体在缺氧状态下，血清乳酸水平升高，从而促进肾脏对尿酸的重吸收。总之，缺氧状态下将会提高乳酸和尿酸水平，这将使机体分泌更多的超氧阴离子，并持续伤害血管舒张功能，进而加剧局部缺氧，形成恶性循环。

目前研究发现，黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌醇和非布司他）可阻断缺氧情况下的次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，抑制超氧阴离子的产生。

高尿酸血症对机体的影响

除了尿酸升高以外，许多研究表明，高尿酸血症与高血压、肾素-血管紧张素系统激活、炎症与氧化应激、血管平滑肌、胰岛素抵抗等相关。

1

高血压

一项前瞻性队列研究发现，高尿酸水平与高血压发生风险和进展风险密切相关。另一项随访9年的研究也显示，血尿酸水平与高血压呈正相关关系。

2

肾素血管紧张素系统激活

有动物研究模型表明，高尿酸血症可诱导肾素-血管紧张素系统激活。这即表明高尿酸血症可引起高血压发生风险增高，也表明高尿酸血症可引起胰岛素抵抗、交感神经系统亢进，最终导致钠潴留、血容量和血压增高。

3

炎症与氧化应激

高尿酸血症通常伴有C反应蛋白水平升高，而C反应蛋白水平升高与炎症相关。C反应蛋白水平升高意味着激活补体系统，而补体系统会使巨噬细胞等免疫细胞进入血管内皮，并发生炎症反应，介导血管内皮坏死与损伤。这最终会导致包括高血压在内的各种心血管问题。

4

血管平滑肌

血管平滑肌没有尿酸盐受体，但却有尿酸转运蛋白。尿酸通过转运蛋白进入平滑肌细胞内，可诱导环氧合酶2的表达。最终，在刺激血栓形成的同时，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。这可能导致血管重构，与高血压的发生和发展相关

5

胰岛素抵抗

一项纳入7483例参与者（非糖尿病患者）的研究表明，在校正高脂血症、高血压、肥胖和血糖水平后，血尿酸水平与高胰岛素血症和胰岛素抵抗指数呈正相关。导致这种现象可能的机制是，血清尿酸水平过高会直接损害胰腺β细胞，导致胰岛素合成减少，从而至胰岛素代偿性分泌增强。

同时，胰岛素会刺激内皮素1的合成与分泌，而内皮素1是已知最有效的血管收缩剂。这势必增加外周血管阻力，促进肾小管水和钠的重吸收以及平滑肌和心肌增殖，最终导致心血管重构和血压升高。

以上机制总结如下图。

图2 高尿酸血症对人体影响机制图

高尿酸血症与CKD

许多流行病学研究证实，高尿酸血症与死亡风险增加和肾脏疾病进展相关。未经治疗的高尿酸血症通常是CKD发病的重要危险因素。

中国CKD患者的高尿酸血症患病率为36.6%-50%之间，并且随着CKD的进展而显著升高。一项纳入177570例肾病患者，长达25年随访的美国研究中，基线时尿酸水平最高的患者发生CKD的风险是正常尿酸水平患者的2.14倍。而一些流行病学研究也将高尿酸血症与CKD发生和进展的风险增加联系起来。

同时，许多研究表明及时治疗高尿酸血症可延缓或预防CKD的发生。一项随机双盲研究表明，对新进诊断为高尿酸血症合并高血压的青少年患者而言，控制尿酸水平将有利于降低血压。虽然大部分试验结果都表明积极的降尿酸疗法有助于延缓CKD进展。一项随访1年的随机对照试验则有不同结果。该试验纳入54例CKD合并高尿酸患者，按1:1随机分组后，分别给予安慰剂和别嘌醇。虽然两组在缓解肾功能恶化方面无显著差异，但肌酐下降幅度方面，别嘌醇组优于安慰剂组。此外，另外两个试验也证明苯溴马隆和非布索他都可以在降低血尿酸水平的同时，降低CKD进展风险。

值得注意的是，虽然越来越多的证据表明高尿酸血症是CKD的危险因素，但是治疗无症状高尿酸血症对肾脏是否有益方面，医学界没有统一意见。

高尿酸血症与心血管事件

许多研究表明，高尿酸血症可增高心血管事件发生风险，然而高尿酸血症可否独立预测心血管事件发生风险仍存在争议。但高尿酸血症与高血压和其他心血管事件的发生是独立相关的危险因素。

有研究发现，对于高血压患者而言，与血尿酸水平正常的人群相比，当男性血尿酸水平超过7.5mg/dL，女性超过6.2mg/dL时，心血管疾病的发生风险显著增加。亚组分析显示，血尿酸水平每升高1mg/dL，胆固醇水平就可能升高20mg/dL，并使收缩压升高10mmHg。NHANES III研究发现，当血尿酸水平＞6.0mg/dL时，无论男女，心血管疾病的发生风险都显著增加。

除了血压、胆固醇外，日本的一项队列研究显示，血尿酸水平＞6.8mg/dL的人群其心血管死亡率会增加。而另有研究发现高尿酸血症患者的房颤、冠状动脉疾病和心力衰竭相关的死亡风险都显著升高。

总结

总的来说，不论高尿酸血症有无症状，对于心脏和肾脏而言，都不是好消息。高尿酸血症可通过晶体或非晶体途径导致肾脏损伤，而控制尿酸水平则有利于CKD、高血压等慢性疾病的防治。对于处方药控制不严格的地区而言，高尿酸血症的患者可能是因为药品引起。最后，有研究认为非布司他是治疗高尿酸血症患者的首选药物，可有效防止CKD进展，但可能对心血管系统有不良风险，需要医师留意。

参考文献：

1.WaheedY, Yang F, Sun D. Role of asymptomatic hyperuricemia in the progression ofchronic kidney disease and cardiovascular disease. Korean J Intern Med. 2021Nov;36(6):1281-1293.