高尿酸血症药物研究进展

1.2 非布司他

非布司他（febuxostat、非布索坦）是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，由帝人株式会社研发，并授权多家公司开发。2009年，非布司他在美国上市，用于痛风患者的高尿酸血症治疗。随后，该药又分别在欧美、日本、中国上市。目前，武田公司还在开发该品种的缓释剂型febuxostat XR、TMX-67XR，2014年5月在美国已进入III期临床。

非布司他与别嘌呤醇不同，对黄嘌呤氧化酶和黄嘌呤脱氢酶均具有较高的亲和力，而别嘌呤醇对黄嘌呤脱氢酶的亲和力较弱，需要重复大剂量给药以维持作用。非布司他在结构上与嘌呤或嘧啶不同，是噻唑类衍生物，对参与体内嘌呤和吡啶代谢的大部分酶并没有影响，而别嘌呤醇及其活性产物别嘌呤二醇结构与嘌呤类似，能影响体内正常嘌呤的代谢。

非布司他口服后1 h吸收率达85%，半衰期为4～18 h，每日仅需口服一次，主要在肝脏代谢，经肠道和尿路排泄的量几乎相同。非布司他可有效降低患者高尿酸水平，并优于别嘌呤醇，而且对别嘌呤醇过敏患者亦安全有效。对有肝/肾脏疾病的患者安全性较高，因而，对于轻度或中度肝/肾衰竭的患者，应用时不必考虑剂量的调整。

非布司他自2009年上市以来，销售一直呈现上升趋势，2013年的销售额将近4亿美元，并在临床应用中获得认可。在中国，非布司他已在2013年由江苏恒瑞医药股份有限公司等3家公司上市，而处于申报审评中尚有几十家，可见国内对该药临床应用的前景还是非常乐观的。

1.3 托匹司他

托匹司他（topiroxostat）是一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂，由Fuji Yakuhin公司与Sanwa Kagaku公司联合开发，2013年6月被日本批准上市，用于痛风或非痛风患者的高尿酸血症治疗。除日本外，其他国家对托匹司他的开发极少。不过，在2014年7月11日，南京华威医药科技开发有限公司申报了该药原料及片剂的3.1类新药。

托匹司他是非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，对黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶均有抑制作用，因而其降低尿酸的作用要强于别嘌呤醇，且对心血管系统无不良影响。托匹司他可显著降低伴有或不伴有痛风的慢性肾病III期患者高尿酸水平，且安全性较好。

1.4 其他

2 URAT1抑制剂

人体内尿酸的排泄主要通过肾脏、胃肠道等途径排出体外，其中约70%的尿酸是经肾脏排泄的。而高尿酸血症患者中约有90%是由尿酸排泄障碍引起。URAT1是一个重要的肾脏尿酸盐转运体，主要位于肾皮质近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸收。URAT1基因突变将导致低尿酸血症，而URAT1基因敲除小鼠也表现出尿酸排除增加和低尿酸血症，提示URAT1是肾脏尿酸代谢的重要转运蛋白。URAT1抑制剂通过抑制肾脏URAT1对尿酸重吸收作用，增加尿酸排泄，控制血尿酸水平的效果显著。

目前，该类品种主要是较早上市的苯溴马隆（benzbromarone）和丙磺舒（probenecid）。苯溴马隆的作用机制、疗效与丙磺舒相似，通过抑制肾小管尿酸重吸收而增加尿酸排泄，但在肾功能不全患者中比丙磺舒更有效。然而，欧洲临床研究发现，苯溴马隆有爆发性肝炎的风险，法国因此而撤市，美国也因其不良反应拒绝批准该药上市，但该药在中国临床应用较多。

虽然近年来URAT1抑制剂类药物并没有新品种上市，但研发中却有几类药物受到了较多关注。

2.1 lesinurad

lesinurad（RDEA-594）是一种新型URAT-1抑制剂，是化合物RDEA-806的代谢产物，由Ardea公司研发。阿斯利康公司于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司获得了该药。阿斯利康公司同时还开发了lesinurad与别嘌呤醇的复方制剂，目前也已进入III期临床研究。lesinurad单用或联合黄嘌呤氧化酶抑制剂均可有效降低血尿酸浓度，并可用于治疗别嘌呤醇不耐受患者或疗效不佳的患者，联合用药时甚至可使应答率提高到90%。研究显示，别嘌呤醇疗效不佳患者，采用别嘌呤醇＋lesinurad的疗效优于别嘌呤醇＋非布司他，应答率可分别达到86%、41%。

一项针对黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇和/或非布司他）不耐受或不能使用的痛风患者的III期临床研究（LIGHT）显示，经过6个月治疗后，lesinurad治疗组血尿酸值达标（＜6.0 mg/dL）比例显著高于安慰剂。常见不良反应为腹泻、恶心和便秘，安全性较好[13]。两项针对别嘌呤醇疗效不佳的痛风患者的III期临床研究（CLEAR1和CLEAR2）显示，经过6个月治疗后，lesinurad（200、400 mg/次，2次/d）＋别嘌呤醇组血尿酸值达标比例显著高于别嘌呤醇单独治疗组。CLEAR1研究中，别嘌呤醇组、lesinurad（200 mg/次）＋别嘌呤醇组和lesinurad（400 mg/次）＋别嘌呤醇组达标比例分别为28%、& lt; /span>54%、59%，而CLEAR2研究中3组达标比例分别为23%、55%、67%。

在另一项针对痛风石痛风患者的III期临床研究（CRYSTAL）中显示，lesinurad（400 mg/次）＋非布司他组患者尿酸值降至5.0 mg/dL以下的比例显著高于非布司他单独治疗组，但lesinurad（200 mg/次）＋非布司他并不能减少痛风发作频率。

lesinurad+黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇或非布司他）的不良反应常见呼吸道感染、鼻咽炎、背部疼痛、关节痛，严重不良反应少见。但高剂量lesinurad＋黄嘌呤氧化酶抑制剂的肾相关不良事件（包括严重事件）的发生率和肾结石发生率要高于安慰剂＋黄嘌呤氧化酶抑制剂，不过，低剂量组却未见升高[。

2.2 RDEA-3170

RDEA-3170（RDEA-684）是一种新URAT-1抑制剂，具有选择性的尿酸重吸收抑制作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研发。目前，其已进入II期临床研究。临床前研究显示，RDEA-3170对URAT-1的作用比lesinurad高170多倍。来自I期临床研究前期的结果显示，RDEA-3710 40 mg能使健康志愿者血尿酸平均下降超过60%，并可持续36 h。

2.3 URC-102

URC-102（UR-1102）是一种URAT1抑制剂，为口服片剂，由JW Pharmaceutical Corp和日本中外制药株式会社合资的C&C研究实验室研发。体内体外研究显示，URC-102的降尿酸作用强于苯溴马隆，最大效应（Emax）分别为46%、23%，药物半数有效量（ED50）分别为3.2、4.5 mg/kg。与苯溴马隆相比，URC-102的爆发性肝炎风险更低。

3 黄嘌呤氧化酶抑制剂和URAT1抑制剂双重作用机制药物

虽然黄嘌呤氧化酶（如别嘌呤醇）抑制剂作为降尿酸一线治疗药物，可有效降低患者的血尿酸水平，但仍有大部分患者的血尿酸水平达不到控制标准。而促尿酸排泄药物URAT1抑制剂的疗效一般又不会优于别嘌呤醇。因此，具有双重作用机制的药物获得了研发者的关注，它们既能抑制黄嘌呤氧化酶，又能抑制URAT1，从两种途径调节血尿酸水平，具有临床应用前景。

该类药物研发进行最快的是日本桔生制药公司的KUX-1151，已进入II期临床。而Relburn- Metabolomics公司则进行了系列开发，其中RLBN-1001发展最快，已进入临床研究。

3.1 KUX-1151

KUX-1151（KUX-0511）是一种具有双重作用机制的化合物，它既能抑制黄嘌呤氧化酶，调节尿酸的产生，还能抑制URAT-1，促进尿酸的排泄。KUX-1151由日本桔生制药公司研发。2013年，辉瑞公司通过交易从桔生制药公司获得了该药除日本外的全球独占权。目前，KUX-1151在日本已被桔生制药公司推进至II期临床阶段，而辉瑞公司也进展到了I期临床（英国）。

KUX-1151的研究结果数据较少，在日本高尿酸血症患者（包括痛风）中开展的一项多剂量探索性II期临床研究，旨在评估多种剂量KUX-1151的安全性及有效性，预计2015年完成。

3.2 RLBN-1001

RLBN-1001是一种双重作用机制化合物，既能抑制黄嘌呤氧化酶，又能抑制URAT1，通过抑制尿酸产生和促进尿酸排泄调节血尿酸水平。RLBN-1001由Relburn-Metabolomics公司开发，2014年进入临床研究阶段（美国），预计临床试验2015年将开展。此外，Relburn-Metabolomics公司还开发了一系列类似化合物，它们都具双重作用机制，既能促进尿酸排泄，又能减少尿酸的生成，如RLBN-2020系列、RLBN-3010系列，但这些化合物均处于临床前研究阶段，虽然它们都在前期表现出降尿酸的潜力，但离成药还有很长的路要走。

4 尿酸氧化酶

尿酸氧化酶是一种可以直接将尿酸氧化并分解为可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多数哺乳动物体内，但不存在人类体内。尿囊素是一种惰性和水溶性嘌呤代谢物，易于排泄，主要经肾脏排泄。由于人体内缺乏尿酸氧化酶，并不能像哺乳动物那样迅速氧化消除尿酸。因而，通过引入外源性尿酸氧化酶可降低体内的血尿酸水平。研究显示，尿酸氧化酶能够加速痛风石的溶解，可用于治疗其他降尿酸治疗无效或禁忌的痛风患者。

4.1 拉布立酶

拉布立酶（rasburicase、SR-29142）是在酵母菌培养物提取的一种重组黄曲霉菌尿酸氧化酶，由赛诺菲公司研发，用于治疗和预防血液恶性肿瘤患者的急性高尿酸血症，尤适用于化疗所致高尿酸血症。2001年上市以来，在美国、欧盟、日本等多个国家陆续上市。在中国已进入注册前阶段。2012年8月，Virchow Group公司已成功将其仿制药在印度推向市场。

拉布立酶降尿酸作用迅速，效果均强于别嘌呤醇。一项多中心随机对照研究显示，癌症化疗过程中使用拉布立酶治疗的儿童，用药初始96 h尿酸浓度曲线下面积（AUC）为（128±70）mg/(dL∙h)，而使用别嘌呤醇的儿童平均尿酸AUC为（329±129）mg/(dL∙h)。拉布立酶降低尿酸的速度明显快于别嘌呤醇。拉布立酶治疗组首次给药4 h后，患儿的尿酸水平下降86%，而别嘌呤醇组只下降了12%。Lopez-Olivo等的Meta分析也显示，拉布立酶可有效降低肿瘤所致的高尿酸水平。

4.2 培戈洛酶

培戈洛酶（pegloticase、puricase、普瑞凯希）是一种重组的聚乙二醇化尿酸氧化酶，由Crealta公司研发，用于难治性痛风（传统降尿酸疗效不佳的痛风）的治疗。2010年，培戈洛酶在美国首先上市，随后在欧盟被批准上市。

临床研究显示，培戈洛酶可降低血清尿酸水平，减少痛风石大小，改善患者的功能状态和生活质量，可有效治疗难治性慢性痛风。别嘌呤醇治疗不佳的患者每2或4周注射8 mg培戈洛酶治疗6个月，患者尿酸下降幅度显著高于别嘌呤醇。

培戈洛酶并不影响慢性肾病患者的肾小球滤过，基于慢性肾病各阶段的安全性没有差异性。两项国际多中心双盲对照的III期临床试验的扩展研究显示，培戈洛酶长期治疗3年与短期治疗0.5年的安全性及有效性相似。培戈洛酶的严重不良反应有痛风发作、过敏反应和输注反应，其中过敏反应和输注反应被FDA在说明书中给予黑框警告。

4.3 其他

Recombinant urate oxidase是一种重组尿酸酶，用于与肿瘤相关的高尿酸血症。由杭州北斗生物技术有限公司研发，吉林修正集团从其获得授权，目前已进入II期临床。

Pegsitacase是一种重组的聚乙二醇化产朊假丝酵母尿酸酶，由Phoenix Pharmacologics公司开发，沈阳三生制药股份有限公司获得该药在中国的授权，目前处于I期临床，但其他国家均已停止或没有发展报告。

Recombinant candida utilis uricase是一种从产朊假丝酵母分离而得的重组尿酸酶，由北京双鹭药业股份有限公司开发，目前已进入临床研究。

5 结语

除了以上几类药物外，还有几种在研化合物，它们可与黄嘌呤氧化酶联合使用，进而增强治疗的应答率，提高降尿酸的效果。如由BioCryst公司研发的ulodesine（BCX-4208，R-3421），是一种口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制剂，能抑制次黄嘌呤、鸟嘌呤的产生，进而减少尿酸产生。研究表明，与单用别嘌呤醇相比，ulodesine联合别嘌呤醇可使痛风患者尿酸达标比例更高。由CymaBay Therapeutics Inc公司研发的arhalofenate（MBX-102），是一种小分子化合物，具有抗炎活性和促进尿酸排泄作用。arhalofenate联合黄嘌呤氧化酶抑制剂，亦可增强痛风治疗效果。

控制尿酸水平是痛风治疗的关键，对预防痛风、痛风反复发作和疾病恶化具有重要意义。虽然降尿酸治疗的时机及应用范围还存在诸多争论，但越来越多证据显示出降尿酸所带来的利益。也因此，抗高尿酸血症药物的地位在不断提升，黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他的上市加速了抗高尿酸血症药物的发展，URAT1抑制剂的研发为降尿酸未来的发展带来了更大的期待，尤其是具有黄嘌呤氧化酶和URAT1双重抑制作用的抗高尿酸血症药物。尿酸氧化酶类似物作为降尿酸的二线辅助药物，对难治性高尿酸血症效果较为突出。随着痛风患病率的不断上升，抗高尿酸血症药物的需求不断增加，未来将会涌现出更多的抗高尿酸血症药物。

来源 现代药物与临床（2015） 作者 刘永贵 赵丽嘉等返回搜狐，查看更多