脑动脉瘤:形成、生长和破裂

01 前言

脑动脉瘤 (CAs) 发生在 2% 至 5% 的普通人群中，其特征是动脉壁局部结构破坏，内膜弹性层丧失和中膜破裂。动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血(SAH)是CA最可怕的并发症，破裂的可能性与几个可改变和不可改变的危险因素有关。尽管外科和血管内技术以及神经危重症治疗的进步，动脉瘤性SAH的总体病死率仍然很高，约为40%。

为了防止动脉瘤性蛛网膜下腔出血带来的灾难性后果，对未破裂的颈动脉进行侵入性治疗时，必须仔细权衡其破裂风险和手术风险。对于未破裂动脉瘤最有效的筛查或治疗模式还没有达成共识。随着磁共振血管造影术(MRA)和三维计算机断层造影术(CTA)脑部血管造影术的日益普及，动脉瘤的偶然发现越来越多，这些问题将继续存在。事实上，在美国过去的十年里，与动脉瘤诊断和治疗相关的住院人数和总费用分别增加了75%和200%。

近年来，动脉瘤病理学的基础科学知识取得了一些进展。炎症、血流动力学、遗传和环境因素有助于其临床表现。CAs的病理生理学知识可以进一步推进动脉瘤形成、生长和破裂的预测风险模型。本章的目的是总结当前动脉瘤形成、生长和破裂的分子机制、遗传学和危险因素方面的数据，并提供一个将这些数据应用于临床实践的框架。

02 病理生理学

动脉瘤形成：炎症

一直认为炎症过程是 CAs 发病机制中的主要因素。巨噬细胞和平滑肌细胞 (SMC) 是炎症过程的两个主要成分。组织浸润性巨噬细胞负责释放促炎细胞因子，传播额外的炎性反应过程，以及释放消化动脉壁细胞外基质的基质金属蛋白酶 (MMP)。Aoki等人证明巨噬细胞表达和巨噬细胞来源的基质金属蛋白酶与动脉瘤生长密切相关，选择性抑制这些基质金属蛋白酶可阻断动脉瘤的进展。

SMC，主要集中血管壁中层，是血管壁的主要基质合成细胞。动脉瘤形成早期，SMCs响应内皮损伤向内膜迁移，增殖产生肌内膜增生。随后，SMCs发生表型调节，其合成胶原蛋白的能力严重受损。这种 SMC 功能的丧失和随后的介质变薄是破裂动脉瘤中常见的观察结果。Sakakiet 还表明，破裂动脉瘤壁中的SMC比未破裂动脉瘤壁中的SMC更退化/凋亡。其他几种炎症介质，包括肥大细胞、IL-1β和TNFα 等细胞因子、趋化因子和活性氧，也认为与CAs形成的病理生理学有关。

动脉瘤形成：血流动力学

除了 CA 发生的微观细胞病理生理学，宏观血流动力学也是 CA 形成的主要因素。临床表现和动物模型表明，CA 主要发生在具有血流动力学应力和壁剪切应力 (WSS)过度升高的复杂动脉几何部位，例如交界处、分叉处或急性血管成角的位置。Meng 等人结合使用动物建模、组织病理学和计算流体动力学表明 WSS 升高以及 WSS 中的梯度强烈倾向于形成CAs。此外，WSS 的大小与内弹力层损失、内侧变薄和管腔膨出之间存在显着相关性，因此易发生动脉瘤。

然而，WSS对后续颅内动脉瘤的生长和破裂的影响程度存在争议。有研究表明，WSS升高可直接引起血管内皮损伤，从而引起动脉中膜退化。然而，其他研究表明，动脉瘤内的低WSS会导致局部血流停滞、血流诱导的一氧化氮功能障碍和内皮细胞凋亡，从而导致进一步的炎症和血管壁降解。

动脉瘤形成：遗传学

遗传因素在SAH和CAs的发病机制中起重要作用；动脉瘤性 SAH 患者的一级亲属的风险比普通人群高 7 倍。某些遗传性结缔组织疾病表现出与 CA 的众所周知的关联。常染色体显性多囊肾病是与 CAs 相关的最常见的遗传性疾病，10-13% 的患者发展为 CAs。Ehlers-Danlos IV 型、纤维肌肉发育不良、COL4A1 相关疾病和常染色体显性高 IgE 综合征是与 CA 相关的一些其他遗传性疾病。

除了基因在CA形成中的作用不确定外，基因在CA破裂和SAH中的作用也不确定。迄今为止最大的双胞胎队列是基于人群的北欧双胞胎队列，随访了来自丹麦、芬兰和瑞典的79644对完整双胞胎，共601万人/年，没有显示出遗传对SAH的显著影响。作者认为，只有少数人群可归因的SAH风险是由易感基因聚类引起的，而混杂风险因素(吸烟、高血压、饮酒)的家族聚类是家族性SAH发病率的一个被忽视的因素。

然而，全基因组连锁研究已经确定了 CA 的基因位点，例如日本研究中的 7q11、14q22 和 5q22-31 以及芬兰研究中的 19q13.3。这些位点包括编码细胞外基质结构蛋白的基因，如弹性蛋白和胶原蛋白，这些是与CAs等位基因关联的有希望的候选者。广泛的研究继续寻找基因和环境因素在CA形成和破裂的确切作用。

动脉瘤形成：风险因素

CAs的存在存在几个风险因素(其中许多是后续生长和破裂的类似风险因素，稍后将讨论)。最近的一项大型荟萃分析包括了来自21个国家的94,912名患者的68项研究，涉及1450名未破裂的颈动脉，确定常染色体显性多囊肾病、CA或SAH阳性家族史、女性和年龄较大是CA形成的重要危险因素。虽然上述荟萃分析无法分别评估吸烟者和高血压患者中 CA 的患病率，但众所周知，主动吸烟和高血压是 CA 形成的强风险因素，优势比分别为 3.0 和 2.9。两者的结合具有重要的相加效应，优势比为 8.3 。尽管女性是 CA 形成的一个众所周知的危险因素，但这仅在围绝经期和绝经后时期变得明显。

03 临床表现

未破裂脑动脉瘤的临床体征和症状

尽管 CAs 最可怕的并发症是与 SAH 相关的并发症，但 CAs 也可能导致破裂以外的临床表现。大多数引起症状的动脉瘤都很大，通常大于 10mm。此类体征和症状可能包括以下内容。

缺血。

头痛。

癫痫发作。

颅神经病变。

视力下降。

锥体束功能障碍。

面部疼痛。

由于大多数未破裂的 CAs（65-85%）很小（直径