全面综述：宫颈癌的治疗

墨西哥国家癌症研究所、生物医学研究部的 Alfonso  博士近期在线发表于 Taylor ＆ Francis 杂志的一篇综述，重点提出以下观点：

1. 顺铂放化疗比单独的放疗毒性更大，但是，其毒性是可处理的；

2. 顺铂放化疗毒性特征的认识比较完善，且其毒性可通过高科技放疗进一步减轻；

3. 化疗中加入贝伐单抗可改善进展期宫颈癌患者的中位生存期，但是会相应产生一些副作用，如：中性粒细胞减少发生率增高、肠道穿孔、出血及血栓栓塞事件；

4. 卡铂与紫杉醇联合被认为是进展期宫颈癌患者的另一标准选择，目前正评估加入贝伐单抗的疗效；

5. 希望保留生育力的早期宫颈癌患者行新辅助治疗是安全的，似乎不影响生育率 。

目前，早期、局部进展期宫颈癌的治疗主要是放化疗，然而，大多晚期患者的治疗主要是姑息性化疗。此文献将重点阐述、分析宫颈癌患者治疗中产生的一些安全问题，主要从以下几点分析：

1. 早期高危和局部进展期宫颈癌患者参与目前放化疗临床试验所出现的一些安全问题；

2. 晚期宫颈癌患者接受姑息化疗产生的安全问题；

3. 以及保留生育功能的安全隐患。

目前的宫颈癌治疗专家共识：

与单行放疗相比，以顺铂为基础的化放疗所引起的毒副作用更为明显，但仍可耐受。目前，宫颈癌的治疗仍需进一步改进：

1. 进一步开发更为有效、可耐受的联合放化疗方案

2. 公布顺铂为基础的放化疗后的辅助治疗的有效性及耐受性

3. 将靶向治疗纳入放疗增敏方案

目前最大的问题仍旧是宫颈癌患者群多为晚期患者，当前将贝伐单抗纳入到化疗方案中实则为治疗的一大进步，然而，治疗的毒性及经济问题仍然是在全球广泛推行的重要障碍。年轻的宫颈癌患者保留生育能力仍任重道远，需严格权衡。 在此，他们发现在不影响肿瘤治疗结果的前提下，新辅助化疗似乎能增加生育率。

宫颈癌流行病学研究：

宫颈癌是全球女性第 3 大常见的恶性肿瘤、第 4 位肿瘤死亡原因。2008 年，在女性所有肿瘤新发病例中，宫颈癌占 9%（527600）、所有肿瘤死因中占 7.5% （265700） 。处于社会弱势群体的女性是宫颈癌高危人群；因此，在发展中国家更为常见，每年大约有 85% 新发病例和 87% 死亡病例。

目前，宫颈癌的临床分期主要根据国际妇产科联合会（FIGO）指南。按照治疗，可将患者划分为 3 大类：早期、局部进展期、晚期；主要包括肿瘤稳定、复发或转移。

早期宫颈癌的治疗

1.  早期宫颈癌

手术是早期宫颈癌（国际妇产科联盟 FIGO ⅠA1、ⅠA2 期 [微侵袭]，ⅠB1 和ⅡA1 [肿瘤< 4 cm ]）的标准治疗方案，然而，新辅助治疗是复发高危患者的标准治疗。在未来，辅助联合治疗也将用于复发中危的患者；

目前，一项正在进行的临床试验研究辅助放疗 比 新辅助放化疗，研究提示联合治疗具有一定的优势（临床试验网站 NCT01101451）。此研究，基于 Sedlis 标准规定的中危风险，但目前，单独的辅助放疗仍是该分期患者的标准治疗。

微小浸润癌（ⅠA 期）无淋巴管、血管间隙浸润（LVSI），推荐行锥切术充分切除病灶。ⅠA1 伴 LVSI 和 ⅠA2 期患者可接受的治疗选择有锥切术 或 筋膜外子宫切除术 + 盆腔淋巴清扫 或 根治性子宫切除术。NCCN 指南认为，对于存在手术禁忌症的患者来说，单独的放疗可以是这类患者的另种治疗选择。

对于肉眼可见的小体积肿瘤患者（IB1 和 ⅡA1 期）来说，根治性子宫切除术仍是标准治疗。另一方面，早期宫颈癌患者术后也许不需要辅助治疗。而对于高危复发风险患者，推荐术后行同步放化疗。此类患者的证据主要来自一项研究：4 周期治疗（2 次同步和 2 次辅助）顺铂 75 mg/m2 + 5-氟尿嘧啶 800 mg/m2 96 h 持续输注；因此，仅放疗期间同步予 5 到 6 周的顺铂似乎并不能达到原先研究产生的结果。

2.  保留生育的新辅助化疗的安全性：新辅助化疗（NACT）

NACT 用于早期宫颈癌并非标准治疗，其仅限于保留生育的临床试验或为了评估肿瘤学结果。近期，Pareja 等报道了 394 位宫颈癌（肿瘤大小为 2 cm 或更大的）女性试图保留生育，总共 329 例行根治性子宫切除术，73 例肿块大于 2 cm 接受了 NACT 后再行根治性子宫切除术或锥切术（冷刀或激光）。两组的生育率分别为 82.7% 比 89%（65/73），两组相应的复发率和死亡率分别是 6% 比 7.6% 和 1% 比1.7% 。

此外，最为常见的新辅助方案有：顺铂-博来霉素-异环磷酰氨（或表柔比星）、顺铂-博来霉素-长春新碱-丝裂霉素、卡铂-紫杉醇、和顺铂-5FU-博来霉素。大多数研究认为，一般行 2 或 3 个 21 天/周期的治疗，仅有一项研究提出术前予顺铂-异环磷酰氨 或 顺铂-阿霉素（每 10–14 天）的高剂量强度化疗。

考虑到 NACT 的安全性，甚至是 3 药联合或高剂量强度治疗，据报道 3-4 级血液毒性和其它毒性（神经毒性、肾毒性）的发生率不到 20%，而脱发则十分常见。有趣的是，2 或 3 周期治疗后常停经、术后 3 月月经复来。

大多数据显示化疗可致男性、女性的不同周期干细胞的突变；然而，人类学研究监测孕前接受过化疗的女性的后代，他们发现母亲的突变干细胞并未转化成增加的胎儿畸变风险，其发病率与总体人群无差异。Pareja 等的研究也支持这一观察，他们的研究也未报道这些患者后代先天性畸形。

总之，根据 Pareja 的研究，就保留生育而言 NACT 是安全的；其次，对于肿块为 2 cm 或更大的患者可考虑行 NACT+ 外科保守术。

3.  高危、早期、局部进展期宫颈癌的治疗：辅助治疗和主要放化疗

早期高风险患者常定义为盆腔淋巴结阳性、子宫旁浸润、或手术切缘阳性，这些患者需行辅助放化疗治疗。因此，在此主要谈论局部进展期宫颈癌的（ⅠB2、Ⅱ2A、ⅡB、ⅢB 和ⅣA）治疗，因为所有分期的治疗都是明确的主要放化疗。

然而，要考虑到一些国家的现况，有些国家和研究中心手术（之前提到的术式或 NACT 后术式）常被作为ⅠB2、ⅡA2， 甚至是ⅡB 患者的首选治疗，尤其是放疗技术有限的国家。

需要注意的是，根据 NACT 比 NACT 手术的 meta 分析，尽管，统计分析显示存在明显的 PFS、OS 差异，但是若使用随机效应模式则获益无差异。首选手术病例并不多见，因为有超过 80% 的患者需辅助放化疗，这反而增加了发病率、并不延长生存期。

此文将讨论早期伴高风险因素和局部进展期宫颈癌患者的治疗安全，因为两者都需要辅助或初始放化疗。相似的，放化疗 vs. 放疗的 meta 分析也都纳入了这两类患者。根据最近的一项 meta 分析，基于 13 个比较放化疗和放疗的临床试验，放化疗组的 5 年生存期改善了 6%。使用铂类为基础的化疗存在生存获益（HR = 0.83）非铂类的化疗（HR = 0.77）。

研究显示，放化疗可减少局部、远处复发和进展，改善无疾病进展生存（PFS）。另外，吉西他滨加入顺铂，即顺铂-吉西他滨辅助治疗 2 周期（21 天/周期）可进一步改善生存率，然而，此方案并未广泛使用。

最近的 meta 分析和系统分析比较了顺铂单药每周放化疗和顺铂联合放化疗对局部进展期宫颈癌患者疾病控制率、结局的影响，结果显示，接受高强度方案治疗的患者在生存期、局部控制上都有改善。尤其是，死亡风险降低 35% 、疾病进展降低 29%。但是，顺铂联合放化疗组血小板减少、中性粒细胞减少、急性胃肠毒性也明显增加（血小板减少和中性粒细胞减少分别是 ：优势比 [OR] = 2.5、OR = 1.84 ；胃肠毒性 OR = 1.62）。

这些研究提示，若基于顺铂的放化疗未达到最佳疗效可再增加其他新药行同步放化疗。

目前同步放化疗的安全性

1.   急性毒性

对文献的分析修订了宫颈癌放化疗的安全问题评分任务艰巨，因为对毒性的报道存在极大的异质性。Sismondi 发表的文献，分析了 1938 ～1986 年期间发表的 96 篇文章，有以英语、法语和意大利语出版的。此研究发现，仅 30 篇根据真正的毒性严重程度评分，8 篇使用以前发表的评分、22 篇使用了不同的分级系统。即使是最近的临床试验和草案之外的临床研究，使用的评分也并不统一，此研究使用的毒性评分见于表 1. 。

表 1. 放化疗作为常规治疗的临床试验中的毒性评估 

研究

NCI CTC  version ns

NCI CTC  version ns

NCIC  

NCIC CTG 扩展的常见毒性标准

NCIC CTG 扩展的常见毒性标准

注：NCI CTC：国际癌症研究所常见毒性标准；CG CTC：合作组织常见毒性标准；ARMS：急性放疗并发症评分标准；RTOG：RTOG 的后期放疗并发症评分方案；EORTC：癌症研究治疗欧盟组织；GOG：妇科肿瘤组织；SWOG：西南肿瘤组织；NCIC CTG：国际癌症协会、加拿大临床试验组织；WHO：世界卫生组织；ns：未阐明；na：未评估

此文主要提炼了放疗和放化疗最为常见的不良反应，主要限于 3 和 4 级；因为大多数研究很少或没有详述 0、1、2 级毒性反应。然而，鉴于血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性在报道中较为常见，因此，主要研究此方面的毒性。

他们大体上主要研究单纯的放疗和顺铂为基础的放化疗的急性毒性，结果显示两者相对安全且患者耐受性好。图 1A 显示了建立放化疗作为宫颈癌标准治疗这一研究中 3 和 4 级血液毒性、胃肠毒性、皮肤毒性和生殖毒性的百分比。

这些研究分别由 Keys（GOG 123） 、 Pearcey （NCIC CTG） 、Morris（RTOG 90-01） 和 Peters （GOG 109-SWOG 8797） 主持。此研究排除了 Rose（GOG 120） 和 Whitney （GOG 85- SWOG 8695）的放疗组，因为这些研究中放疗组均给予了羟基脲。实际上，羟基脲作为放疗的标准辅助并未广泛接受，目前也不常规使用。

基于图 1A 数据，他们得出结论：仅放疗组的血液毒性（3 级和 4 级）大体上低于 3%，胃肠毒性比较常见，低于 6%，仅 Peters 的研究报道为 12.5%。比较合理的解释是：此研究中放疗是术后开始的，目前认为术后放疗会增加胃肠毒性。皮肤和生殖毒性在这 4 项研究中都不常见，有 0～6%。尽管，Morris 的研究认为盆腔+腹主动脉放疗与单纯的盆腔放疗的差异并不明显，但仍不能忽视此毒性。

图 1B 显示了前面相同的 4 项研究加另外 2 项研究的放化疗组；Rose (GOG-120) 研究有 3 组，主要比较顺铂周疗法、顺铂+5 FU 3 周疗法、之前提到的放疗+羟基脲 之间的差别。因为顺铂+5 FU 组也都使用了羟基脲，因此，此研究也被排除了。 图 1.   临床试验中放疗和放化疗的急性毒性情况

最终，第 6 项研究是 GOG 85-SWOG 8695 ，该研究使用 2 周期的顺铂-5FU 辅助治疗。有 5 项研究包含同步放化疗，并清除了显示了 3 和 4 级不良反应发生率：血液毒性 (5%～38%)、胃肠毒性 (8%～35%)、皮肤和生殖 (< 5%) 。

Peters 的研究使用了 4 周期化疗（2 周期同步和 2 周期辅助），报道了 3 级和 4 级毒性，血液毒性 66%、胃肠毒性 35%，并未报道皮肤、生殖毒性。

总之，研究显示化疗的毒性大于放疗，但却被广泛采用。随机对照研究已被作为临床证据的金标准。但是，基于它们内在特征，也就是，严格的人群选择性、研究实力等。尽管，它们的研究结论并不完全适于所有的患者或实验外的方案。基于此，一些研究分析了宫颈癌常规放化疗的安全性和效益。

图 2. 显示了使用不同的顺铂周方案的 3 项研究。Cetina 等报道了墨西哥治疗的 294 例患者的结果， King 等报道了美国治疗的 79 例患者的结果，Serkies 等报道了波兰治疗的 112 例患者的结果。根据这些数据，很清晰的显示 3 和 4 级的毒性百分比：血液毒性（6～30%）、胃肠毒性（6～10%）、皮肤、生殖毒性（ 版权声明

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