K 药 GOES「EXTREME」丨头颈部鳞癌治疗的「潮流」

2008 年 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和氟尿嘧啶（EXTREME 方案）一线治疗复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（r/m SCCHN）在全球获批，已成为全球一线治疗 r/m HNSCC 的一个标准方案。

2019 年 ASCO 又公布了 EXTREME 方案的「升级版」TPEXTREME 的研究结果。

2020 年 3 月，基于「改良」版的 EXTREME 方案一线治疗中国 r/m SCCHN 的 CHANGE-2 研究结果，EXTREME 方案终于在国内获批一线治疗 r/m SCCHN；该方案也获得 2020 年新版《CSCO 头颈部肿瘤诊疗指南》（以下简称「CSCO 指南」）的 I 级专家推荐（证据级别 1A）。 

EXTREME 方案在之后的 10 年里一直无法被替代，直到 2018 年在 ESMO 大会上公布的 III 期临床研究 KEYNOTE-048 的研究结果显示 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案，以及联合顺铂和氟尿嘧啶（5-FU）方案完胜了 EXTREME 方案3。

2020 年 5 月，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理帕博利珠单抗一线治疗出现远端转移的 SCCHN 适应证的上市申请，并给予快速审批待遇；帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗方案也获得 2020 版 CSCO 指南的 II 级专家推荐（证据级别 1A 类）。

对于国内 r/m SCCHN 的治疗，靶向和免疫一线治疗同时「扑面而来」必将改变临床实践。但是在 r/m SCCHN 的一线治疗的临床实践中，是选择基于靶向联合化疗的联合治疗方案，还是「去化疗」的免疫单药，或基于免疫治疗的联合化疗治疗方案？在免疫一线治疗时代，「先靶向并序贯免疫，还是先免疫再序贯靶向」是 r/m SCCHN 的全程管理的一个「伪问题」吗？

这些问题是否会成为 r/m SCCHN 一线治疗临床实践的难题？

靶向治疗的「前浪与后浪」

2008 年，EXTREME 方案一线治疗 r/m SCCHN 的研究结果发布于新英格兰医学杂志，研究结果显示 EGFR 靶向治疗药物西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU 一线治疗 r/m SCCHN 比铂类联合 5-FU 的双化疗治疗带来更显著的总生存（OS）获益，中位 OS 延长 2.7 个月（10.1 月 vs 7.4 个月），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也有显著改善 1。

EXTREME 方案的 OS， ORR 和亚组分析结果 1

而且不同原发灶部位的 SCCHN 患者 OS 获益程度不同，尤以口腔癌患者从 EXTREME 治疗方案中的获益最明显，死亡风险降低 58%，喉癌和下咽癌的 OS 获益则并不显著。

相比化疗方案，EXTREME 方案未明显增加 3 级或 4 级治疗相关不良反应的发生率（82% 对比化疗组的 76%），但 6 个周期的铂类+5 FU 化疗周期长，毒副反应对多数患者很常见。每周一次的西妥昔单抗带来了一定比例的 3 级以上输液相关不良反应、脓毒症 (包括感染性休克）、低镁血症、皮肤反应的增加 1。

EXTREME 方案的不良反应 1

2019 年 ASCO 大会上公布结果的 TPEXTREME（TPEX）研究对 EXTREME 方案进行了改良，将 5-FU 替换成了多西紫杉醇，减少化疗疗程到 4 个周期，并对于后续西妥昔单抗的维持治疗，也从传统的每周方案改为每 2 周方案 2。

TPEXTREME 研究设计 2

结果显示 2，TPEX 方案取得的 OS 和 PFS 数据与 EXTREME 方案相当，中位 OS 分别为 14.5 和 13.4 个月，但皆优于 2008 年首次报道 EXTREME 方案中报道的 10.1 个月的 mOS；这可能源于参与 TPEX 研究的两组患者人群在疾病出现进展后，多了后线免疫治疗药物的选择，因而延长了两组的 OS。 

与 EXTREME 方案相比，TPEX 方案具有相对更低的毒副反应，发生 4 级及以上毒性的患者比例显著更低（36% vs 51%，P 版权声明

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