606·磺胺·青霉素·病原体的发现及现代化学疗法的发展

我国晋朝的炼丹大师葛洪首先提出“金丹”一词，金丹的原料是黄金和水银。葛洪总结出，丹砂烧之成水银，积变又成丹砂；黄金则百炼不消，埋在土里永久不配。“服此二物，炼人身体，故能令人不老不死”。

炼丹大师葛洪

2 细菌学说及病原体的发现

在1671年的某一天，荷兰的列文虎克（1632 ~ 1723）用自己磨制的可以放大275倍的显微镜观察水塘中的一滴水时，首先发现了微生物，也就是后来命名的细菌。现在我们知道，细菌的种类是如此之多，科学家研究过并命名的种类只占其中的小部分。当他把他的发现写信告诉英国皇家学会时，立即引起了轰动，他的大名也开始传遍欧洲，俄国彼得大帝前来向他表示敬意，英国女皇也驾临访问，只是为了想从他的显微镜里看看那些神奇的微生物。列文虎克先后观察过动物的血液、植物的叶片、鱼肉纤维、蜜蜂的刺、人物胡须以及口水和牙垢等。

化学家，微生物学家 巴斯德

巴斯德（1822 ~ 1895）通过研究酿酒过程中的发酵现象，第一次证明了发酵过程是微生物作用的结果，并不是以前认为的是死去的有机物中的“酵素”在起作用，也不是著名化学家李比希所认为的，发酵是纯粹的化学反应，无须生命体参加。巴斯德用著名的曲颈颤实验证明微生物是自身分裂形成的，根本不是自然凭空产生的。巴斯德通过蚕斑病的研究，第一次证明了微生物导致蚕病的假说。他满怀信心地宣布：“我相信这一天一定会到来，到那时候，人类可以用一些简单的预防方法来控制住各种疾病。”这是一个天才的猜想，一个大胆的预言，因为在巴斯德讲这番话的时候，他还从来没有在一个病人身上发现一个微生物。巴斯德的重大成就还包括巴氏杀菌法（亦称低温消毒法，一种利用较低的温度既可杀死病菌又能保持物品中营养物质风味不变的消毒法）、医疗灭菌法（煮沸及消毒绷带），以及发明狂犬病疫苗。

19世纪70年代，炭疽热病流行，家畜死亡率特别高，巴斯德和德国的科赫（1843 ~ 1910）几乎同时开始研究炭疽热。1876年，科赫观察因炭疽热致死的家畜血液样品，发现了杆状细菌，并认为该细菌就是炭疽热的原因。巴斯德用显微镜观察结果肯定了科赫的发现，同时他还发现，该细菌的抱子有很强的耐热性，可以存活于地面很长时间。整个兽群走过这块地面都会受到感染。因此，为防此传染必须杀死已感染的动物、焚烧并深埋在地下。1882年，科赫发现了肺结核的起因-结核杆菌。科赫的发现使一种模糊的理论变成了医学真理：疾病是由细菌传染的。这一认识使得医治传染病成为可能。科赫改进了细菌的培养方法，运用从海藻中提炼的琼脂作培养基，他的助手拍特里则发明了培养皿。科赫还确立了一条原则，用于辨别引起某种传染病的原因。该原则的主要内容是：研究者必须在患病的动物身上找到可疑的微生物，然后在培养基上得到纯系菌株；随后把培养物注入健康动物身上，观其是否患病。研究者还必须在该患病动物身上找到和原先一样的细菌。该原则被称为“科赫原则”。

3 606与现代化学疗法的升始

观察是科学研究的主要方法之一，为了更好地观察不同的细胞、细胞的不同结构以及各种不同的细菌，研究者往往需要给它们着色，以提高显微镜下的分辨率。研究发现，不同的细菌需要对应的染料才能达到良好的染色效果。科赫为了更好地观察病体组织中的肺结核杆菌，就先后试用了许多不同的染色剂。德国科学家埃尔利希（Paul Ehrlich，1854 ~ 1915）对染料及染色卓有研究，当他还是莱比锡大学医学院的学生时就对此发生兴趣，他的毕业论文就是关于细菌染色剂的研究。后来埃尔利希想到：细菌着色应该有一个化学解释，染色剂一定是与细菌中的某种物质结合到了一起，通常的结果是它杀死了细菌。也许这一现象可以用于对付细菌，也许可以找到一种染料，能够给有害的细菌染色甚至杀死细菌，而不伤害人体的正常细胞。也许可以创造这种“魔术子弹”，它既是染料，也是药物，它只攻击病原体细菌而不伤害人体正常细胞。于是，现代化学疗法诞生了。

保罗·埃尔利希

埃尔利希一开始想要攻克的是“非洲昏睡症”。当时人们刚刚发现这种传染病的病原体是锥体虫，而锥体虫也能感染老鼠，因此可以用老鼠做为实验动物来试验药物。1904年，埃尔利希发现有一种红色染料-后来被称为“锥虫红”-能够杀死老鼠体内的锥体虫。“锥虫红”（trypan red）的结构如下:

后来因临床人体试验表明其效果不佳，他开始寻找新的染料。此前，有一位英国医生发现染料“阿托西”（atoxyl）（化学名氨基苯胂酸）能杀死锥体虫，治疗“非洲昏睡症”，但是存在着严重的副作用：阿托西会损害视神经导致失明。阿托西的结构如下:

锥虫红的人体试验效果不佳，而阿托西虽然有效但有严重的副作用，能不能把二者结合起来，比如把锥虫红中的N换成As （N和As同为VA族元素），并对其结构进行修饰，筛选出理想的药品呢？埃尔利希的助手们合成了千余种化合物，并一一在老鼠身上实验。有的无效，有的则有严重的毒副作用，只有两种似乎还有些前途：编号“418”和“606"的化合物，但是进一步的实验表明后者并没有效果。

恰好在这时，梅毒的病原体-螺旋体被发现了，而且，一位年轻的晶体细菌学家秦佐八郎找到了用梅毒螺旋体感染兔子的方法。埃尔利希邀请秦佐八郎到其实验室工作，让他试验“418”和"606”是否能用于治疗梅毒。1909年，秦佐八郎发现“418”无效，而“606”能使感染梅毒的兔子康复。随后举行的临床试验结果也表明“606”是第一种能有效地治疗梅毒而毒副作用又较小的药物，并被很快推向市场。作为第一种抗菌类化学药物的发明者，埃尔利希因此被公认为化学疗法之父。"606”被埃尔利希重新命名为“撒尔伐散”（salvarsan），现在则被称为胂凡纳明（arsphenamine），其结构为：

美国电影《走出非洲》中就有用撒尔伐散治疗梅毒的细节。

埃尔利希常常说，他坚定地相信“4G”的重要性，所谓4G是德语四个词Geduld，Geschick，Geld，Gluck的缩写，意即“耐性、能力、金钱和运气”。但是当人们祝贺他发现第606号药品时，他只说了一句：“我在7年坏运气中，只一次侥幸遇到了好运气”。埃尔利希的一位助手玛尔夸特（Marthe Marquart）说：“局外人不可能体会到在这些漫长的实验时间里有多大的工作量，实验必须重复又重复，连续几个月。人们常常说606是第606次实验，这是不正确的，因为606是样品的号码，和所有以前的样品一样，用它做许多次实验。所有这些加在一起，工作量之大是难以想象的。”

埃尔利希在1908年就获得了诺贝尔生理学或医学奖，是与俄国细菌学家梅契尼科夫分享的，奖励他们在免疫学方而的研究。

4 百浪多息与磺胺

1920年代中期，世界上有许多实验室研究人员都在寻找能够更有效地对付细菌感染的染料或者其他化合物，以便赢得这场竞争。在德国，多马克（Gerhard Domagk，1895 ~ 1964）担任法尔本（LG.Farhen）公司一间实验室的主任，领导一班人致力于研究链球菌。链球菌是一种厉害得能引起血液中毒的细菌。多马克用一系列新合成的染料进行各种试验，直到4年后的1932年，他偶然用到一种叫做百浪多息（Prontosil）的橙红色染料，在实验中治愈了老鼠的链球菌感染。

这是一条激动人心的新闻，因为链球菌这类细菌比埃尔利希的梅素螺旋菌还要小且更难制服。就在多马克还没有机会在人体上检验效果时，一位医生请求他帮助一个因为葡萄球菌感染了血液而快要死去的婴儿。当时百浪多息只对链球菌感染做过试验，但对葡萄球菌感染的效果如何，则不得而知。但这位医生说服多马克试试，只为拯救那个孩子。婴儿接受百浪多息4天后，温度降下来了，3个星期内完全康复。多马克自己的小女儿希尔德加也在1935年2月的链球菌感染中被治愈。后来，当百浪多息治愈了另一桩危险的感染，挽救了美国总统的儿子小富兰克林·罗斯福的生命时，其立即获得了世界范围的声誉。后来，百浪多息还治愈了英国首相温斯顿·丘吉尔。

后来证明，多马克的百浪多息中的有效成分是磺胺，其分子结构如下：

之后，研究者发明并合成了一系列结构相似，具有磺胺核心的有机化合物，名为磺胺药剂。研究证明，磺胺药对链球菌、淋菌、脑膜炎双球菌，以及某些类型的肺炎球菌、葡萄球菌、布鲁氏菌和梭状芽饱杆菌等感染高度有效。

磺胺类药主要作用是抵制细菌的繁殖，细菌的繁殖需要核酸，核酸的合成需要二氢叶酸。在二氢叶酸的合成过程中，对氨基苯甲酸是一种极其关键的物质。由于磺胺的结构与对氨基苯甲酸十分相似，因此，磺胺很容易代替对氨基苯甲酸参与二氢叶酸的合成，而且结合得非常牢固，这样就抑制了核酸的生成，细菌也就无法继续生长繁殖。

5 青霉素与链霉素等抗菌素

美国细菌学家杜博斯（Rene Jules Dubos，1901 ~ 1982）早年证明，细菌分泌的物质也有可能作为抗菌药。1939年，杜博斯从土壤细菌中得到某些物质，证明对肺炎球菌有效。这一发现迅速导致了对1928年弗莱明（Alexander Fleming，1881 ~ 1955）发现青霉素的重新检验。

亚历山大·弗莱明

弗莱明很早就开始研究灭菌和防止感染的方法。第一次世界大战期间，他在法国的一家野战医院工作。那时候，死在医院里的伤员人数要比在战场上直接死在敌人枪弹下的人数多得多，而且绝大部分都是死于伤口感染。用显微镜观察发现，伤口密布葡萄球菌。战后，弗莱明一直在研究抑制杀灭葡萄球菌问题。1928年的夏天，弗莱明把葡萄球菌培养皿随便堆放在实验室的工作台上，迫不急待地去外地渡假了。过了一个多月，弗莱明回到实验室，准备清洗这些培养皿时，却发现其中一个有些异样，里而长着一个青绿色霉菌菌落，周围环绕着一个透明的圆圈。培养皿里出现霉菌并不值得大惊小怪，因为炎热夏季的空气中充满了各种各样的孢子。奇怪的是，围绕霉菌的一圈却是无色透明的，按理大量葡萄球菌的存在应该是混浊的、不透明的。这意味无色透明的圆圈里的葡萄球菌都消失了。

弗莱明知道，他应该发现了某种东西，此后的鉴定表明这霉菌就是青霉菌，青霉菌分泌出的物质被弗莱明命名为青霉素。弗莱明经多次试验证明，青霉菌产生的青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死，对猩红热、肺炎、淋病、脑膜炎以及白喉的致病细菌都有抑制作用，然而遗憾的是，弗莱明一直未能找到提取高纯度青霉素的方法（弗莱明发现的青霉素是混合物，共有7种物质，包括青霉素G, F, X, K、双氢、戊烯青霉素、顶芽孢菌素N，其中以青霉素G的作用最强），于是他将青霉菌菌株一代代地培养，并于1939年将菌种提供给准备系统研究青霉素的澳大利亚病理学家弗洛里（Howard Walter Florey，1898 ~ 1968）和德国生物化学家钱恩（Ernst Chain，1906 ~ 1979）。

弗莱明发现青霉素堪称是20世纪医学的伟大发现。

一是因为在第二次世界大战末期，青霉素这种神奇的药物拯救了无数伤员的生命，以至于后来人们把青霉素同原子弹、雷达并列为第二次世界大战中的三大发明。

二是因为发现过程的机缘巧合匪夷所思，青霉菌一共有50多个菌种，而出现在弗莱明培养皿中的青霉菌是三种最优良的菌种之一，而且其在自然界中的含量极其稀少。还有经过长期研究，科学家发现，青霉素并不能杀死葡萄球菌，仅仅是阻止它的发育。如果葡萄球菌已经发育起来后再加入青霉素，就再没有明显效果。弗莱明刚巧是在往培养皿中接种葡萄球菌的时候，他的培养皿就被空气中的霉菌污染了。还有，青霉菌生长最适宜的温度是20℃，根据历史气象资料显示，伦敦在1928年7月底的时候正好经历了一次降温，也就是说，在弗莱明渡假的那段时间里，实验室的温度下降到了 20℃左右，于是青霉菌这才得以发育成长。

三是因为弗莱明的楼下正好是另一位真菌专家拉托什的实验室，要不是拉托什那几天正好没关门窗的话，这个青霉菌抱子就不会通过楼梯飘上来进入弗莱明的实验室，要不是有些培养皿的盖子没有盖好，那青霉菌就不会落在没有盖好的培养皿里。

四是因为当异样的培养皿出现在实验室工作台上的时候-当时弗莱明正在渡假-许多在这间实验室里工作的科学家都对那些霉菌视而不见，青霉菌最后终于完好地等到弗莱明的回来，弗莱明又确实慧眼识珠，发现了他十多年来一直在寻找的物质。

弗莱明首先发现青霉素后，许多科学家都想重复他的实验，试图“再次发现”青霉素，却总是徒劳无功，就是弗莱明自己也不例外。神奇的机缘怎么会第二次出现呢？弗莱明写道：“青霉素的故事中具有一定的浪漫意味，体现了机遇、幸运、命运或宿命，无论你称它为什么都可以，这是一个人事业中的一种成分”。如果没有弗莱明面对意外所反映出的观察力和洞悉力，那么，这个浪漫的发现就不会发生。正象巴斯德所说“在观察的领域里，机会仅仅青睐那些有准备的人”。弗莱明特殊的青霉菌株后来再也没有能够在实验室之外得到培育，尽管类似的菌株经过紧张的搜寻后终于在美国的伊利诺斯被发现（这一菌株现在还在使用）。弗莱明则不得不一直坚持在实验室里培养他发现的青霉菌株十年之久，以保存“火种”，薪火相传。

十年后的1938年，从纳粹德国逃到英国的钱恩和来自澳大利亚的弗洛里两位细菌学家在牛津大学相聚并合作研究抗菌素，他俩在普查抗菌文献时偶然检索到了青霉素，并发现弗莱明赠送给他们实验室的青霉菌后代被培养得很好，于是，他们马上抓住不放，通过一段时间的紧张实验，弗洛里、钱恩终于用冷冻干燥法提取了青霉素晶体（弗莱明发现青霉素时，还不了解青霉素易受温度破坏，因此，采用蒸发结晶的方法不可能得到青霉素晶体）。

由于第二次世界大战的爆发，对于完成这一研究工作出现了从未有过的迫切性，于是，该项目转移到了美国的药物实验室。之后，弗洛里等人从各地的土壤、垃圾堆和发霉的食物里分离出了几百种霉菌品种，一个一个加以实验比较，最后终于从一种烂西瓜皮上发现了一种可以高产青霉素的霉菌，并用玉米浆调制出了相应的培养液。到了1944年，大批量的医用青霉素终于通过发酵法生产出来。药物的供应已经足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。

1945年，英国化学家霍奇金（D.C.Hodgkin,1910~）通过X射线衍射法测出了青霉素的分子结构，青霉素分子中都含有氢化噻唑环与β-内酰胺环相连而成的母核。下面是两种常见青霉素的钠盐结构。

起初，青霉素是采用发酵法制备的。化学家在1957年实现了青霉素V的化学全合成，产率达10%~12 %。青霉素是通过阻止细菌细胞壁的合成发挥作用的。没有了细胞壁后，水分子可通过渗透进入细菌细胞内部使其膨胀至彻底胀破。人体细胞没有细胞壁，所以青霉素对人体没有毒性。

由于β-内酰胺环高度不稳定，青霉素在酸、碱或内酰胺酶的催化下均易发生水解或重排导致其失活。胃酸足以破坏青霉素，因此青霉素要经过肌肉或静脉注射而不能口服。现在临床上所使用的青霉素一般是人工合成的。

青霉素（又称盘尼西林）在早期极其珍贵，甚至比黄金还贵，赵丹与黄宗英主演的电影《乌鸦与麻雀》曾有生动的表现。

由于青霉素的发现，全世界许多实验室都曾试图寻找新的霉菌以探求获得更多的抗菌素，后来，链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素等先后被发现。著名细菌学家瓦克斯曼（Selman Waksman,1888~1973）因1943年发现链霉素而于1952年获诺贝尔生理学或医学奖。以青霉素为代表的各种抗菌素的发现与医用，极大地促进了人类的健康，使美国在1945年至1955年间，肺炎和流行性感冒死亡率下降了47 %，梅毒的死亡率下降了78 %，白喉死亡率下降了92 %。

传染病还有另一种病原体-病毒，病毒的发现、种类及抗病毒药等的相关内容，本文不再详叙。返回搜狐，查看更多