青蒿素发现始末

　　“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”受古代典籍启发，屠呦呦团队将一味药草变成挽救生命的现代良药。以青蒿素为基础的复方药物成为治疗疟疾的首选药物，世界卫生组织已经将全民服药方案纳入疟疾防治指南。　　21世纪以来，青蒿素和它的衍生物成为全球抗疟的一线药物，2000年至2015年，全球可能患疟疾的人群发病率下降37%、疟疾患者死亡率下降60%，共挽救了620万人生命。　　青蒿素出自一种名叫黄花蒿的小草。此草在中国南、北方随处可见，真正的贱如草芥，它怎么成了千古疟魔的克星？又是如何被发现的呢？　　战场告急　　越军求援，中方搜寻新药　　1965年，越南战争爆发。美、越两军苦战在亚洲热带雨林，疟疾像是第三方，疯狂袭击交战的双方，万千官兵逃过枪林弹雨，却被疟疾击倒，即使活命者，也丧失了战斗力。　　疟疾病原疟原虫潜于雌蚊体内，雌蚊叮人时，它将长梭形孢子随雌蚊口液注入人体。孢子进入人体后随血流前进，首先侵入肝细胞，以肝细胞质为营养，在肝细胞内发育和裂体生殖，然后逸出坏死的肝细胞，钻入红血细胞，再在红细胞内继续生长、裂殖。人体大量红细胞破裂，加之裂殖子代谢物释放到血液里，引起人体一系列生理反应，高热、寒战、贫血、脾肿大，直至死亡。这是一种古老的疾病，蚊虫肆虐处，总有它的魔影。　　为战胜疟疾，美国投入巨额科研经费，并动员西方各国制药的力量，像研发战争武器那样，为侵越部队研制抗虐的新药。　　相比之下，越南军队连一点喹啉类的药物也没有，越南唯一的办法，就是向中国紧急求援。1964年，毛泽东主席对越方的求援作出批示，周恩来总理随即下令，以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。　　中国军事医学科学院立即行动起来。该院科研人员中、西医并进，一是以现有喹啉类西药为基础，合成新药；二是研发中药常山碱。两年下来，两条路皆为死胡同。研发西药是西方国家的强项，美英法德比瑞所有大药厂加起来开发不出有效的抗疟西药，基础薄弱的中国想在西药上有所建树谈何容易？再就是选材失误，常山碱被发现毒性太大，不宜使用。　　越南战场医疗抢救上频频告急，1967年5月23日，周恩来总理再次就研发抗疟新药问题作出批示，并在军事医学科学院内特设了一个“523办公室”，要求调动全国的力量，大打一场研发抗疟新药的战役。　　一时间，广西、云南等七大省市的医药力量被动员起来，无数支小分队深入山林、原野，采集各式各样的中草药。然而遗憾的是，中草药试过3200种，仍没有满意的结果，“人海战术”在科技研发上并非有用，科技研发更需要专业上的精英和天才。　　临危受命　　承担重任，开始潜心研究　　1969年1月，北京广安门医院一位参与抗疟研究的针灸医生，向“523办公室”负责人推荐说：“中医研究院的屠呦呦是个兼通中西医的人才，研发新药应当去找她。”研发目标久攻不下，“523办公室”求贤若渴，正、副两位主任立刻前往中医研究院。“523办公室”两位负责人查阅屠呦呦工作业绩，发现屠呦呦大学毕业参加工作仅3年，就在防治血吸虫的生药学研究上创出两项成果，被评为“社会主义建设积极分子”，毅然决定起用屠呦呦。　　当时分配给屠呦呦的任务有两个：一是寻找新药；二是继续在中药常山碱上做文章，想办法去掉常山碱的毒性，解决服后呕吐的问题。接到任务起，屠呦呦夜以继日地工作，她从历代医籍本草中的有关方药、各地地方药志以及对许多老中医的采访中，收集汇总出包括内服、外治、植物、动物和矿物等2000多个治疟方药，然后精选出640个，编成《疟疾单秘验方集》，送交“523办公室”。　　然而，《疟疾单秘验方集》并未引起有关部门的重视。屠呦呦等不到下文，只好自己去实践，可惜试过一次又一次，效果都不行。其间，她曾研究过青蒿，但却与之失之交臂。古人在古籍中只说青蒿驱疟有效，并未说明青蒿入药的是哪一部位，根？叶？还是茎？加之她择取青蒿的范围也十分有限，只能是北京药店的现货，因此实验中她看到的是疗效不稳，还有毒性。　　至此，屠呦呦都有点犹豫了，全国最精尖的科研部门、七省市的同行们试过几千个方药都没成功，自己的科研小组地处北京，药材来源仅限于药店，能搞出什么结果？这时，屠呦呦被调到海南疟区实验室工作半年。在那里，屠呦呦亲眼目睹了疟魔的猖獗。尤其是脑疟，一个壮劳力病情发作起来能立刻被击倒。显微镜下，患者一滴血液中密密麻麻全是疟原虫，临床称之“满天星”。这样的患者很少能够挺过来。想到越南雨林中备受疟魔摧残的越南军民和在那里抗美援越的中国军人，以及世界上生活在疟区中的亿万人口，屠呦呦深感医药工作者肩负责任的重大，决心要把这项工作进行到底。　　1971年，越南战争进入最残酷阶段，同时国内南方地区也有抗疟的巨大需求。卫生部、总后卫生部和军事医学院等组织全国抗疟队伍在广州召开抗疟誓师大会。周恩来总理给会议发来电报，再次作出重要指示，要求加大研制抗疟药物的力度。全国抗疟的高潮再次掀起。屠呦呦参加了这次大会，会后她的工作不仅得到有关部门的重视，而且允许她组建一个4人的科研小组，加大动物实验的规模。　　峰回路转　　古籍“淘宝”，挖出惊世良药　　屠呦呦重整研发的思路。她想，为何历代名医称道的好药，诸如青蒿，今日众人试之却无明显的疗效？她再次埋下头去，重读一本本中医古籍。　　一天，当她读到东晋葛洪撰写的《肘后备急方》时，其中一句话猛然提醒了屠呦呦。“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之。”屠呦呦当即就想：浸泡、绞汁？干吗不用水煎呢？是否害怕水煎的高温或酶的作用，破坏了青蒿的疗效？　　如此一想，屠呦呦就改用将温度控制在60℃的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟的小白鼠，发现对鼠疟的抑制率一下子有了明显的提高。这结果让屠呦呦非常兴奋，证明低温提取是保障青蒿疗效的一大关键。随后她进一步改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。1971年10月4日，即在广州会议后屠呦呦提取到191号（即191次实验）药物样品时，所做的动物实验，惊人地显示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研组小组欣喜若狂。因为这意味着青蒿的提取物统统地杀死了鼠疟原虫，那它极可能也是人疟原虫的克星（注：鼠疟和人疟分属不同的疟疾原虫）。　　药物的实验必须要反复而又多方面地予以重复。当屠呦呦取来另一批青蒿生药再做实验时，不想疗效却锐减。屠呦呦不得不从生药学的角度仔细地研究青蒿。历经反复实验，最后屠呦呦和她的科研小组发现青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎部位；最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。摸到这些规律后，屠呦呦方知过去人们为什么老在青蒿的门前走弯路？　　随后，屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。后者毒性大，而且还没有抗疟的功能，屠呦呦除掉这一部分，由此也解决了中草药含毒的副作用。在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后，屠呦呦又做猴疟的实验，同样取得了理想的效果。　　磨难重重　　屡遭陷害，亲自试药验毒　　前进路上，已现曙光，但屠呦呦和其同事的身体健康却受到极大的威胁。由于相关部门指挥有误，实践工作得不到药厂的配合，屠呦呦只好自己动手，从市场上买来7口大缸，在缺乏通风设备的陋室里，用挥发性很强、具有一定毒性的药剂浸泡、提取青蒿的精华。屠呦呦常年工作在那里，污染严重，加之劳累和缺乏营养，不幸得了中毒性肝炎，肝功能曾经坏到蛋白倒置，满口牙痛，甚至松动脱落。可她养病期间，工资还要被扣掉30%。　　1972年3月8日，在南京全国抗疟研究大会上，屠呦呦首次报告了她的实验结果，全场振奋，有关领导当即要求当年上临床。　　屠呦呦兴高采烈地回到北京，满以为胜利在望，不想一连串儿的麻烦在等着她。首先是在屠呦呦中午离开实验室时，实验室内莫名其妙地着了一把大火，烧毁很多设备。接着有人贴出大字报，公开声称屠呦呦实验工艺有问题，青蒿提取物有毒，不可用于人类。有人背着屠呦呦，把不知从哪弄来的、带有挥发性的东西喂给猫狗吃，让军代表看猫狗食后抽风的模样，以证实屠呦呦所制药物的危害性。有人还就相信了这种诽谤。　　阴谋陷害，恶意攻击，屠呦呦气愤至极。她向院领导、党组织、军代表郑重地立下“军令状”：“有毒？好，我亲身验毒，后果自负。但条件是，一旦证明此药无毒，临床的事情领导必须立即放行，否则就过了当年疟疾发病的季节。”领导同意了她的请求，但也奉劝她慎重。屠呦呦毅然住进医院，勇敢地试服起临床的剂量。　　屠呦呦成为青蒿提取物第一位实验者，科研组其他两位同志也做起“自身验毒”的实验，结果全都安然无恙，人们这才无话可说，领导同意新药临床。　　1973年，屠呦呦研发出青蒿素第一个衍生物双氢青蒿素，抗疟的疗效一下子提高了10倍。　　殊荣暮至　　新药被盗，专利被外国申请　　大量的临床实践，证实青蒿素确实具备“高效、速效、低毒”三大特点，疗效显著。按说这是中国的知识产权应予保密或是专利方面的保护。可惜那时人们不懂。1979年，一个曾在屠呦呦科研综合小组里工作过一段时间的人，将有关青蒿素的材料连同部分原料，偷偷地拿到国外，泄露给外国的同行，连青蒿的一些种子都被带了出去。　　1981年10月，国际会议“青蒿素专题报告会”在北京举行。按照有关部门指令，屠呦呦被指定为首席报告人，并被强令要求将最实质性的内容和盘托出。在座的6名医药专家里，凯菲尔德上校是美国某陆军研究院实验治疗学主任，他也在苦苦地研发着抗疟新药，但无结果。这样，中国人自己发明的青蒿素，就在毫无保护的状况下流失了。　　后来，欧洲一些聪明的药商开始悄然行动。比如瑞士一家制药公司与中国有关部门合作，早在上世纪90年代末期，就在北京郊区建厂，在青蒿素的基础上生产出抗疟的复方本芴醇，然后在40多个国家申请了专利。法国的一家药厂也与中国某单位合作，生产出青蒿素衍生物药品，然后出口。　　屠呦呦发明了青蒿，但她没有专利，相关技术材料好多部门都有，谁都抢着和外商合作。令人心酸的是，她为人类作出这么大的贡献，她所得到的最高奖励只是1979年国家发明奖中的一个二等奖，奖金5000元，分到她手中的只有200元。她的发明让很多企业赚得脑满肠肥，而她自己，科研经费有时都没着落。屠呦呦不是没有委屈，但委屈归委屈，她科研的脚步一天也没停止。　　直到2011年9月23日，屠呦呦才获得了美国拉斯克奖，表彰她“发现了青蒿素，在全球挽救了数百万人的生命”。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖，让中国的医药学在世界的医药史上留下了厚重的一笔。　　相关　　青蒿素是中药还是西药？　　屠呦呦获得诺贝尔奖后，有人认为，这意味着中药终于得到了国际社会认可，扬眉吐气，不再因药理机制不明确、作用成分不明等原因受人诟病；也有人指出，青蒿素的发现借助了严格的现代化制药手段，现代医学才是最大功臣，中药的“不科学性”依旧存在。当然也有人指出中西医结合才是我们应该得到的启发……　　青蒿素既是中药也是西药　　2015年，中国药科大学副校长、教育部长江学者特聘教授孔令义在接受记者采访时认为，很多人习惯把化学药物与中药对立起来，实际上两者有很大的联系，化学药物来源于中药和天然药物，两者治病时起作用的物质基础都是化学成分。　　1971年10月4日，受东晋葛洪《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的启发，屠呦呦用沸点较低的乙醚提取青蒿素，并成功得到了青蒿中性提取物“191号样品”。该样品对鼠疟、猴疟疟原虫的抑制率达100%。　　那么，屠呦呦提取出来的青蒿素究竟算是中药还是西药？　　“现在临床上用的青蒿素大多是它的衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥珀单酸酯等等。这些都是化学药物，不算是中药，”孔令义解释说，“但是青蒿素本身是从青蒿中提取出来的纯化合物，按照现在执行的中国西药审评办法，从中药中提取得到的天然化合物可以算是中药的一类新药，也可以算做化学药物的一类新药，两条路都能走得通。”　　目前临床使用的都是青蒿素的衍生物，很少直接使用青蒿素，因为纯化合物不溶于水，而合成的青蒿素衍生物，经过了筛选和毒性试验，具有抗疟疗效好、水中溶解度大的特点。　　由此可见，青蒿素作为纯化合物既可以算作中药，也可以视为西药。但是，青蒿素的衍生物或者说它的结构修饰物通过了化学反应，不再是纯化合物，而是属于化学药物的范畴，应算西药。　　青蒿疗效好为何被“埋没”　　虽然，早在1700年前，中医典籍就记载了青蒿治“疟疾寒热”的疗效，并且在中国古代也有直接应用青蒿治疗疟疾的实践。但是，一个奇特现象是：在中国历史上，青蒿确实并未成为广泛使用并被证明有效的抗疟药物。　　即便在《本草纲目》出现以后，中国的疟疾肆虐情况依然严重，史书中多有记载，甚至就连清康熙帝1693年患疟疾，所有宫廷御医和民间中医都束手无策，后吃法国传教士提供的金鸡纳树皮粉末而康复。　　有专家解释，中国历史上多个药典记载了青蒿主治“疟疾寒热”，但都有一个同样问题：没有给出科学的服用方法。　　孔令义认为，青蒿成为真正有用的药物，是经历了严格的现代制药流程之后。　　当屠呦呦确认青蒿的粗提取物对鼠疟、猴疟原虫抑制率达100%后，一套现代制药流程便启动了。这种“提纯—再试验—测定化学结构—分析毒性药效—动物试验—临床试验—提取工艺的优化—生产工艺”的模式，是所有现代正规药物出厂上架前必经的流程。　　经过这个流程后所得的青蒿素，无论是治疗效果还是毒副作用都非常明确。而这个过程，与传统的五行相生等中医理论和君臣相佐等中药理论，已经完全没有任何关系。　　专家认为，青蒿素作为世界上新兴的抗疟疾类药物，其发明过程与1820年诞生的老牌抗疟疾药物喹啉，以及阿司匹林、吗啡等药物其实非常相似。其实质都是古人通过经验发现了某些植物具有特定治疗，但只有经过现代方法提取某些有效成分，如同柳树皮中提取阿司匹林、金鸡纳树中提取喹啉、罂粟树中提取吗啡一样，当青蒿素从青蒿这种植物中剥离开来，成为疗效和不良反应都十分明确的真正药物时，才能真正意义上造福人类。这也是所有现代药物的研发路径。在这方面，青蒿素可谓给中国的传统药物做出了榜样。　　“青蒿素”保健品有必要买来吃吗？　　“青蒿素”成名后，“青蒿饼”“野生干黄花蒿”等打着“青蒿素”广告的食品、保健品销量节节攀升。主打“青蒿素”概念的食品，是否真的名副其实？这种药用成分有必要“食补”吗？　　“以青蒿、艾蒿为原料的食品里是肯定不含青蒿素的。”科信食品与营养信息交流中心业务部主任、果壳网食品“达人”阮光锋在接受记者采访时说，提取青蒿素的原植物是黄花蒿，艾蒿和青蒿、黄花蒿同属菊科蒿属，这些蒿属植物外观相似，不容易被分辨。阮光锋告诉记者，造成公众对这几种蒿属植物认知混乱的原因之一，还是与植物分类有关，“‘富含青蒿素’的宣传只是商家借机营销的噱头而已。”　　“高纯青蒿素胶囊”则是舶来品。美国普度大学农业与生物系食品工程专业博士、科普作家云无心介绍说，“高纯青蒿素胶囊”在美国的网上购物平台确有销售，而且不止一个牌子，但厂商和卖家只能是“暗示”消费者，这种“来自古老中国”的膳食补充剂具有抗肿瘤、改善心血管功能等神奇功效——这种“暗示”实际上是美国生产商宣传膳食补充剂的惯用手法，因为根据美国食品药品监督管理局的认证规定，膳食补充剂标签不能使用“诊断、治疗或预防疾病”等字眼。“其实青蒿素最主要的功效还是治疗疟疾，要说杀灭寄生虫，还是有可能的，至于抗肿瘤等功能，有一些科学家在研究，但目前的研究结果不足以作为证据支持这些功能，而其他的功能，有的还处于研究阶段，有的只是想象和脑补。”云无心说。　　中国中医科学院中药研究所所长陈士林研究员说，食品补充剂不能用于宣传治疗功效，卖家这样宣传是违法违规的。如果用于治疗，青蒿素的剂型、剂量都应有严格的规定，只能在有药品批文的药厂生产。云无心也强调：“如果得了疟疾，应该去医院接受正规治疗。因为现代医学治疗疟疾，不会只用青蒿素一种药物，而是会和其他药剂一起使用，这样效果更好。”　　那正常人有必要“食补”青蒿素吗？陈士林告诉记者，青蒿素在医学上主要用于治疗疟疾，正常人完全没必要为了养生保健去吃青蒿素。“‘是药三分毒’，更何况青蒿素还有可能产生耐药性。”陈士林强调，消费者要分清防病治病类药物和补益类药材的区别，比如人参、黄芪、冬虫夏草等具有补益作用，可以用作养生保健食用；而青蒿素则属于防病治病的药物，没病的人不要随便去吃。云无心告诉记者，作为一种药物成分，临床实验表明，3%—4%的人服用青蒿素后会出现腹泻、呕吐等不良反应。作为草药的一种，正常人比较大量地服用青蒿素补充剂还有可能存在肝脏损伤的风险。　　中国营养学会理事、中国农业大学食品学院营养与食品安全副教授范志红在接受记者采访时也提醒消费者：“在我国，保健品生产、销售要通过国家食品药品监督管理局的审批认证。对于美国进口的膳食补充剂，这些国外的营养保健品要在国内销售，也需要有国家食品药品监督管理局的相关许可。”

综合《天津日报》《科技日报》《北京青年报》、新华社稿件