北大医学近期科研成果扫描（十三期）

　　北大医学科研工作紧密围绕北大医学发展理念，践行大学临床医学+X战略，布局北大医学科技创新发展平台，探索建设跨学部、跨学科交互融合、创新发展的学术体系，取得了一系列创新性的科学研究成果。

　　2018年3月起开设了“科研成果扫描”栏目，为读者及时介绍北大医学最新科研成果，进入2019年，本栏目将持续为您呈现，共同见证北大医学“双一流”建设成果！

　　CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia

　　文章类型  Article

　　影响因子  70.670

　　文章简介

　　2019年9月11日，北京大学基础医学院邓宏魁研究组、解放军总医院第五医学中心陈虎 研究组及首都医科大学附属北京佑安医院吴昊研究组合作在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》（CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia）的研究论文，建立了基于CRISPR在人成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑的技术体系，实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。在成体造血干细胞上的基因编辑并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植可行性和在人体内的安全性，将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。

　　本研究将CCR5敲除后供者来源的CD34+成体造血干细胞回输到患有白血病合并艾滋病的患者体内，进行了长达两年的移植重建及基因编辑效果的评价。研究结果发现：（1）在供者来源CD34+细胞上实现了17.8%的CCR5基因敲除效率；（2）移植后4周，患者白血病处于完全缓解状态，供者型骨髓细胞嵌合率达100%；（3）经过长达19个月的随访发现，患者白血病处于持续完全缓解状态，供者型细胞完全嵌合，骨髓细胞中能够持续检测到CCR5基因编辑；（4）为了初步探索治疗的有效性，对该患者短暂停止服用抗HIV病毒药物。在短暂停药期间，CCR5基因编辑的T细胞表现出一定程度抵御HIV感染的能力；（5）19个月的观察中并未发现基因编辑造成的脱靶及其他副作用。这些结果表明，基于CRISPR的成体造血干细胞基因编辑技术能够在患者体内实现长期稳定的基因编辑效果，经过编辑后的成体造血干细胞能够长期重建人的造血系统。

　　本研究利用CRISPR-Cas9在HSPCs中编辑CCR5基因并移植到患有HIV合并急性淋巴细胞白血病的患者体内，使病人的急性淋巴白血病得到完全缓解。携带CCR5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活达19个月，能够分化成多种谱系细胞并保持基因编辑状态，没有看到脱靶或其它遗传相关的副作用。这一研究首次在人体内探索了基因编辑造血干细胞移植的可行性和安全性，对于推动基因编辑技术治疗多种疾病的临床研究具有重要参考价值。

　　本工作获得了北京市科学技术委员会基金及天然药物及仿生药物国家重点实验室基金的大力支持。北京大学邓宏魁教授、解放军总医院第五医学中心陈虎教授及北京佑安医院吴昊教授为该论文的共同通讯作者。徐磊博士、王军博士、博士生刘宇林及谢良福为该论文的共同第一作者。北京大学李程教授、博士生王龙腾为该研究做出了重要贡献。

　　作者简介

　　邓宏魁  北京大学博雅讲席教授，北京大学干细胞研究中心主任。清华-北大生命科学联合中心成员，2010-2016年当选为国际干细胞生物学学会（ISSCR）理事会理事，目前担任Cell及Cell Stem Cell等杂志的编委。在Nature、Science、Cell、Cell Stem Cell等期刊发表论文100余篇, 论文被引用1万余次。在干细胞研究领域做出多项开创性的贡献，尤其在小分子化合物诱导细胞命运转变方面在国际上做出了一系列开拓性工作：（1）利用化学小分子建立了一种全新的具有全能性特征的干细胞（Extended Pluripotent Stem Cells, EPS细胞）（Cell 2017）；（2）首次实现完全使用小分子化合物逆转“发育时钟”，让小鼠体细胞重新获得多潜能性（Science 2013），该成果开创了全新的体细胞重编程体系；（3）建立了一套更高效的利用小分子化合物诱导化学多潜能干细胞（CiPSC）的方案（Cell 2015），揭示了化学重编程不同于传统重编程的分子机制；（4）实现小分子化合物诱导小鼠体细胞成为功能性神经元（Cell Stem Cell 2015），通过结合信号通路和染色质结构调节实现对细胞命运的操纵成为细胞重编程研究的新范式；（5）发现促进分化的关键基因可以替代多潜能性关键基因，实现体细胞重编程，并由此提出细胞命运决定的“跷跷板模型”（Cell 2013），为研究细胞命运决定提供了全新的视角。

　　陈虎  教授，解放军总医院第五医学中心全军造血干细研究所所长。军事医学研究院原附属医院造血干细胞移植科主任医师。担任全军放射病治疗研究中心副主任，解放军307医院CTC细胞免疫治疗中心主任，军事医学科学院细胞与基因研究治疗中心副主任，中华医学会北京分会秘书，第三军医大学客座教授，中华器官移植学会委员，北京血液学专业委员会副主任委员，中国医学生物技术协会血液专业委员会委员，干细胞与再生医学学会委员，北京市第三届职业病诊断鉴定委员会委员和专家库成员。从事造血干细胞移植的临床及实验研究20余年。此文章修订期间，陈教授于2019年7月24日20时50分在北京因病不幸逝世，享年57岁。该论文发表也是对陈虎教授最真挚的缅怀！

　　A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy

　　文章类型  Article

　　影响因子  30.641

　　文章简介

　　Nature Medicine杂志发表了由北京大学肿瘤医院朱军教授课题组和美国南加州大学陈思毅教授实验室共同完成的题为“A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy”的研究论文。该研究通过对CD19 CAR结构区的适当修饰，可有效降低CD19 CAR T细胞治疗引起的严重细胞因子释放综合症(cytokine release syndrome, CRS)和神经毒性，但又不影响治疗有效率和持续时间。

　　该研究利用计算机蛋白结构模拟，适当改变了CAR的铰链区和跨膜区结构，设计了一款新的CD19 CAR。这种轻微的蛋白结构改变，使CAR传递的信号发生微妙改变，CAR T细胞激活后的细胞因子水平适当下降，细胞增殖适当放慢，但肿瘤细胞杀伤活性不受影响。动物模型试验证明，这款新型CD19 CAR的抗肿瘤活性不变，但细胞因子水平显著下降，在试验动物未出现细胞因子释放综合症。该研究还对新型CD19 CAR T细胞的临床安全性和有效性进行了验证，入组了25例复发难治B细胞淋巴瘤患者，测试了低、中、高不同CAR T细胞剂量，并对治疗期间和治疗后的不良反应，特别是细胞因子释放综合症和神经毒性进行了严密观察、准确记录和评判，同时对该治疗的有效率和疗效持续时间进行了评估。通过理论结合临床，该研究为后续CAR T细胞的理论研究及临床试验提供了理论基础，也为CAR T细胞更加广泛地应用于临床提供了可能，促进更多血液肿瘤患者获益于该治疗。

　　作者简介

　　朱军  北京大学肿瘤医院党委书记，博士生导师。大内科主任，淋巴肿瘤科主任，主任医师，学科学术带头人。学术方向为恶性淋巴瘤的规范化诊断、个体化诊疗及转化研究。近年承担国家自然科学基金课题4项、北京市自然科学基金课题1项、首都医学发展科研基金课题2项、北京市科技计划课题1项、北京市医管局“扬帆计划”及“登峰计划”各1项、北京大学985 III期课题1项，作为主要成员参与973重大专项课题1项，发表学术论文150余篇。参加/牵头开展118项国内和国际新药临床试验，是承接及牵头国内淋巴瘤临床研究最多的科室主任，并主持制定中国CSCO淋巴瘤诊疗指南。

　　陈思毅  美国贝勒医学院终身教授。本科毕业于上海第二军医大学，博士毕业于中国预防医学科学院（导师侯云德院士）。博士毕业后赴Dana-Farber Cancer Institute （Harvard University）做博士后。目前担任美国南加州大学Norris综合肿瘤中心教授。主要研究方向为免疫学，肿瘤免疫学以及临床转化。

　　应志涛  医学博士，副主任医师。2009年毕业于北京大学医学部，获肿瘤学博士学位。2014—2015年分别在美国University of Florida和Memorial Sloan Kettering Cancer Center淋巴瘤科访问学习。2009年开始在北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作，主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗。参编多部肿瘤学书籍，发表论文20余篇。

　　Association of China’s universal two child policy with changes in births related health factors: national, descriptive comparative study

　　文章类型  Article

　　影响因子  27.604

　　文章简介

　　2019年8月，《英国医学杂志》（BMJ）发表北京大学公共卫生学院、北京大学第三医院及国家卫生健康委统计信息中心联合团队开展的关于全面两孩政策效应的研究论著。全面两孩政策于2015年10月提出并于2016年1月正式施行。该政策实施后我国的出生人口变化及母婴安全情况备受关注，亟待开展相关学术研究。刘建蒙/乔杰合作团队利用出生和分娩大样本数据，针对政策效应开展实证研究。研究采用双重差分及分段回归模型，估算截至2017年底全面两孩政策所带来的出生增量，评价政策实施前后经产妇、高龄产妇占比及早产率和剖宫产率的变化情况。

　　研究发现，2015年1月至2016年6月初产妇分娩活产数（上图紫色实线）与经产妇分娩活产数（上图黄色虚线）大体平行。研究假定，若未实施全面两孩政策，2016年7月至2017年12月两条线走势仍应大体平行。基于这一假定估算全面两孩政策出生人口增量（上图黄色虚线与紫红色虚线之间淡紫色背景区域）为540万（95%可信区间：434万-646万）。

　　研究发现，全面两孩政策宣布后约第9个月效应便开始显现，到2017年12月累计增加出生约540万（月均增量约30万）。2017年与2016年相比第一孩生育规模减少近20%，这有助于科学认识“全面两孩政策虽有效但出生总量不升反降”这一现象。政策效应显现后经产妇及高龄产妇占比开始上升，到2017年2月前后升至峰值，分别约上升9个百分点和6个百分点；初产妇剖宫产率约下降3个百分点，经产妇剖宫产率约上升1个百分点；早产率无显著变化。这些结果为评价政策效应提供了量化依据，对科学把握新时期母婴安全形势有重要价值。截至研究期末，无论出生人口增量还是经产妇或高龄产妇占比均有下降迹象，提示累积生育需求的集中释放在经历上升期和平台期之后，可能进入下降期，值得密切监测与评价，以支持国家决策。

　　北京大学公共卫生学院刘建蒙教授和北京大学第三医院生殖医学中心乔杰院士为论文共同通讯作者，李宏田副教授和薛明教授为共同第一作者。本研究得到国家重点研发计划和国家卫生健康委等项目支持。

　　作者简介

　　刘建蒙  北京大学公共卫生学院研究员，博士生导师。现任北京大学生育健康研究所所长，国家卫生健康委生育健康重点实验室主任，全国妇幼卫生年报办公室主任和中国生育健康杂志主编。主要研究方向为生殖与围产流行病学、妇幼保健与妇幼信息学以及妇幼健康大数据综合利用。先后主持多项国家科技部、国家基金委、国家卫生健康委、国际组织课题，负责完成了迄今规模最大的基于个体随机分组的孕期复合微量营养素干预项目，带领团队围绕我国分娩方式演变历程以及剖宫产与子代健康开展研究，分析我国生育健康重点问题（如住院分娩、婚前医学检查、孕产妇HIV感染等），评价生育政策调整与人群生育力，为国家卫生决策提供支撑。迄今发表学术文章160余篇，其中以第一作者和通讯作者在JAMA、BMJ、JAMA Internal Medicine、CMAJ、《中华医学杂志》等主要期刊发表论文60多篇。

　　乔杰  中国工程院院士，北京大学第三医院院长。现任国家妇产疾病临床医学研究中心主任，中国女医师协会会长，中国医师协会生殖医学专业委员会主任委员，中华医学会妇产科学分会委员会副主任委员。主要从事妇产及生殖健康相关临床与基础研究工作，领导团队不断揭示常见生殖障碍疾病病因及诊疗策略、创新生育力保存综合体系并从遗传学、表观遗传学角度对人类早期胚胎发育机制进行深入了研究，开发新的胚胎基因诊断技术，为改善女性生育力、防治遗传性出生缺陷做出重要贡献，推动了我国女性生殖健康科研事业发展。人群生育力及生育政策效应是团队新近研究热点。作为第一或责任作者在Lancet、Science、Cell、Nature、JAMA、BMJ、Nature Genetics等国际知名杂志发表SCI文章200余篇。

　　李宏田  副研究员，硕士生导师。北京大学生育健康研究所/国家卫生健康委生育健康重点实验室副研究员，北京大学公共卫生学院硕士生导师（流行病与卫生统计学）。主要研究方向是围产流行病学、妇幼健康大数据开发与利用、流行病学研究方法临床应用。曾获北京大学优秀博士论文、北京大学黄廷芳/信和青年杰出学者奖、北京市优秀人才青年骨干个人、全国妇幼健康信息工作先进个人等荣誉。开设“文献评价与科研写作”本科生课程，参与讲授“流行病学”临床本科生课程及“流行病学现场实验（随机对照临床试验）”研究生课程。作为第一作者在JAMA、BMJ等主要期刊发表学术论文20余篇。

　　Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial

　　文章类型  Article

　　影响因子  27.604

　　文章简介

　　9月12日，北京大学肿瘤医院流行病学室研究团队在英国医学杂志（BMJ，IF="27.6）发表了题为“Effects" of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial”的研究论文，报道了基于中国胃癌高发现场开展的根除幽门螺杆菌感染、补充维生素和大蒜素干预试验，系统介绍了随访22.3年的研究结果。研究发现根除幽门螺杆菌感染和维生素化学干预可显著降低胃癌的发病和死亡风险，补充大蒜素也显著降低了胃癌的死亡风险，为胃癌的一级预防提供了新的重要证据。

　　本研究发现，短期根除H. pylori感染治疗仍显著降低胃癌的发生风险（OR="0.64," 95%CI: 0.46-0.91），并使胃癌死亡风险呈显著下降（HR="0.48," 95% CI: 0.31-0.75）。补充维生素化学干预也显著降低了胃癌的发病（OR="0.64," 95%CI: 0.46-0.91）和死亡风险（HR="0.48," 95% CI: 0.31-0.75）。补充大蒜素也导致胃癌死亡风险的显著下降（HR="0.66," 95% CI: 0.43-1.00），并使胃癌发生风险呈下降趋势，但并未达到统计学意义。对三种干预措施的效应进行时间趋势研究发现，根除H. pylori感染对胃癌发病和死亡风险的保护效应以及补充维生素对胃癌死亡风险的保护效应出现较早，而补充维生素和大蒜素对胃癌发病风险的效应以及补充大蒜素对胃癌死亡风险的效应出现较晚。

　　采用随机对照干预研究，本研究首次发现在营养素缺乏的农村胃癌高危人群中，补充维生素可显著降低胃癌的发病和死亡风险，补充大蒜素也具有降低胃癌死亡风险的作用。这些结论为实施根除H. pylori感染和补充营养素预防胃癌的策略提供了重要依据，但未来仍需在其他人群中对补充维生素和大蒜素的胃癌预防效果进行进一步验证。

　　作者简介

　　潘凯枫  教授，北京大学肿瘤医院副院长。教育部及北京市“恶性肿瘤发病机制及转化研究”重点实验室副主任，流行病学研究室主任，中-德上消化道肿瘤联合重点实验室中方负责人。兼任中国抗癌协会肿瘤流行病学专委会及癌症筛查与早诊早治专委会副主任委员和胃癌专委会基础与病理学组副组长、国际胃癌协会委员等。先后承担了多项国家科技部、国家自然基金委、北京市科委项目及国际合作项目。发表论文120余篇，其中SCI论文60余篇，论文发表期刊包括BMJ，Gastroenterology, Gut，Hum Mutation，Int J Cancer等杂志，累计影响因子超过380。曾先后获得北京市科技进步奖及中华医学科技奖5项，被评为北京市卫生系统高层次卫生人才“学科带头人”，享受国务院政府特殊津贴。

　　李文庆  研究员，博士生导师。北京大学肿瘤医院临床流行病学研究中心副主任。哈佛医学院和美国国立卫生研究院博士后，归国前任常青藤名校布朗大学助理教授。兼任中国抗癌协会青年理事会副理事长以及中华预防医学会和中国抗癌协会多个专委会委员，British Journal of Dermatology杂志副编辑。专业方向为肿瘤流行病学和分子流行病学，已发表SCI收录杂志论文102篇，其中第一或通讯作者53篇，论文发表期刊包括BMJ、JCO和JAMA Intern Med等IF>20的杂志。获得Dermatology Foundation职业生涯进展奖和Richard B. Salomon Faculty Research Award等奖励。

　　游伟程  教授，北京大学肿瘤医院原院长。兼任中国医学基金会理事长和中国抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会名誉主任委员。我国肿瘤流行病学界资深专家，长期从事胃癌流行病学研究，领导建立了山东省临朐县胃癌高发现场，进行一系列胃癌流行病学研究，研究结论具有重要国际影响，成为世界卫生组织-国际癌症研究机构制定胃癌预防策略的重要依据。

　　Quasispecies characteristic in “a” determinant region is a potential predictor for the risk of immunoprophylaxis failure of mother-to-child-transmission of sub-genotype C2 hepatitis B virus: a prospective nested case-control study

　　文章类型  Article

　　影响因子  17.943

　　文章简介

　　2019年8月，国际权威期刊《Gut》在线发表了北京大学医学部基础医学院病原生物学系李杰、王杰和庄辉团队关于乙型肝炎（乙肝）病毒（HBV）母婴阻断相关病毒学因素的最新研究结果，该研究获得了国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”十三？五科技重大专项和国家自然科学基金的支持。

　　该课题组自“十一？五”国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”课题实施以来，一直承担HBV母婴传播阻断策略的相关子课题研究，李杰为课题负责人。课题组与江苏省疾病预防控制中心和郑州市疾病预防控制中心合作，分别在江苏省及河南省的100余个乡镇卫生院建立了慢性HBV感染母亲及其婴儿的前瞻性研究队列，已发表系列研究结果，并已被我国新生儿乙肝疫苗免疫策略采纳。

　　该课题组在《GUT》发表论文的主要内容为：基于前期建立的前瞻性巢式病例对照研究队列，首先通过HBV全长基因组克隆测序分别对免疫阻断成功和失败婴儿母体内HBV准种特征值（突变频率、香农熵和的平均遗传距离）进行分析，发现母体内HBV “a”决定簇准种特征越复杂，其婴儿HBV免疫阻断越易成功。随后通过二代测序技术深度分析HBV “a”决定簇基因信息，并通过ROC曲线和二元logistic回归分析证实，母体血清HBV “a”决定簇的准种特征值可预测高病毒载量孕妇所生婴儿免疫阻断失败的风险。即母体HBV“a”决定簇的准种特征可做为精准预测其婴儿免疫阻断失败的指标，从而可进一步缩小抗病毒药物干预的孕妇人群，为预防HBV母婴传播提供更加精准、安全和有效的阻断方案。

　　作者简介

　　李杰  副教授，硕士生导师。毕业于武汉大学病毒系，北京大学理学硕士（在职）。现任中华医学会肝病学分会第七届常委兼秘书长、中华预防医学会感染性疾病防控分会委员、北京医学会肝病学分会常委和乙肝学组副组长。担任《中华肝脏病杂志》《肝脏》《中国病毒病杂志》《实用肝脏病杂志》《临床肝胆病杂志》编委。主要研究领域为乙肝病毒病原学、分子病毒学及流行病学。自“十一.五”国家科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”课题实施以来，一直担任乙肝母婴阻断策略相关研究的子课题负责人。已发表中英文论著110余篇。曾获中华医学科技一/二等奖各1项、卫生部医药科技进步二等奖1项、江苏省科技进步二等奖1项、海南省科技进步三等奖1项和北京市科技三等奖1项。

　　王杰  副研究员，博士生导师。分别于2008年和2015年在北京大学基础医学院获病原生物学专业医学硕士和医学博士学位，2008～2010年美国田纳西大学医学院访问学者。2015年9月入职北京大学基础医学院，担任中华医学会医学病毒学分会临床病毒学组委员，中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病协作组委员和北京医学会肝病学分会青年委员会委员。主要研究方向为病毒感染相关疾病诊疗及发病机制的研究。以第一/通讯作者（含共同）身份发表SCI论文10余篇。申请国家发明专利8项。

　　庄辉  教授，中国工程院院士，博士生导师。担任世界卫生组织西太区消灭脊髓灰质炎证实委员会委员、世界卫生组织西太区控制乙型肝炎专家组成员、世界肝炎联盟公共卫生学专家、亚太消灭病毒性肝炎联盟（CEVHAP）委员、国家药典委员会委员、中华预防医学会副会长、中华医学会理事、中华医学会肝病学会名誉主任委员，以及等十余种期刊的主编、编委或顾问。主要从事病毒性肝炎研究。在国内外学术期刊上发表论文600余篇，参加编写英文专著5册，中文专著29册；译著1册。

　　A two-step lineage reprogramming strategy to generate functionally competent human hepatocytes from fibroblasts

　　文章类型  Article

　　影响因子  17.848

　　文章简介

　　2019年7月3日，国际知名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）在线发表了北京大学基础医学院邓宏魁团队论文。该研究通过模拟体内再生过程，提出了谱系重编程的新策略，建立了在体外大规模制备人功能成熟细胞的新方法，为体外制备人功能细胞开展大规模应用提供了新途径。

　　如何在体外制备大量功能性的细胞一直是干细胞及再生医学领域最重要科学问题之一。北京大学邓宏魁及时艳研究组、解放军总医院卢实春研究组合作建立了一种全新的两步法谱系重编程策略。这一两步法重编程策略巧妙地借鉴了低等动物的再生过程：受损组织的体细胞会首先去分化为前体细胞，通过前体细胞的扩增和分化诱导大量功能细胞形成，最终实现受损组织的再生。借助这一线索，邓宏魁团队通过表达5个肝谱系特异转录因子的组合，首先在体外将人成纤维细胞诱导成为肝前体样细胞，之后再通过化学重编程的方法将肝前体样细胞诱导成为功能成熟的功能性肝细胞。通过这一两步法重编程策略获得的诱导肝细胞表现出与人原代肝细胞相当的功能，其转录谱也与原代肝十分相似。两步法重编程的另一大优势在于实现了功能细胞的大规模制备。第一步诱导的肝前体样细胞具有极强的增殖能力，可以在体外稳定地扩增1027倍以上，并在扩增后依旧保持向功能性诱导肝细胞分化的潜能，能够满足药物研发、抗肝炎病毒药物筛选应用及基础研究等领域对功能性肝细胞在数量上的巨大需求。通过这一新方法制备的诱导肝细胞可以替代人原代肝细胞应用于药物代谢的研究。邓宏魁团队证明诱导肝细胞具备了完整的药物代谢网络，可以代谢90%以上的上市药物，其功能性超越了传统重编程策略或干细胞分化策略所获得的肝细胞功能。此外，团队还证明诱导肝细胞可以准确地预测和评估药物的肝毒性，在药物开发方面具有很强的应用价值。

　　作者简介

　　邓宏魁  北京大学博雅讲席教授，长江特聘教授。现任北京大学干细胞研究中心主任，清华-北大生命科学联合中心成员。2010-2016年当选为国际干细胞生物学学会（ISSCR）理事会理事，目前担任Cell及Cell Stem Cell等杂志编委。在Nature、Science、Cell、Cell Stem Cell等期刊发表论文100余篇，论文被引用1万余次。在干细胞研究领域做出多项开创性的贡献，尤其在小分子化合物诱导细胞命运转变方面在国际上开展了一系列开拓性工作：1）利用化学小分子建立了一种全新的具有全能性特征的干细胞（Extended Pluripotent Stem Cells, EPS细胞）（Cell，2017）；2）首次实现完全使用小分子化合物逆转“发育时钟”，让小鼠体细胞重新获得多潜能性（Science 2013），该成果开创了全新的体细胞重编程体系；3）建立了一套更高效的利用小分子化合物诱导化学多潜能干细胞（CiPSC）的方案（Cell 2015），揭示了化学重编程不同于传统重编程的分子机制；4）实现小分子化合物诱导小鼠体细胞成为功能性神经元（Cell Stem Cell 2015），通过结合信号通路和染色质结构调节实现对细胞命运的操纵成为细胞重编程研究的新范式；5）发现促进分化的关键基因可以替代多潜能性关键基因，实现体细胞重编程，并由此提出细胞命运决定的“跷跷板模型”（Cell 2013），为研究细胞命运决定提供了全新的视角。

　　Gas-Permeable, Irritation-Free, Transparent Hydrogel Contact Lens Devices with Metal -Coated Nanofiber Mesh for Eye Interfacing

　　文章类型  Article

　　影响因子  13.903

　　文章简介

　　2019年6月25日，《ACS Nano》发表了北京大学工学院生物医学工程系段小洁教授及其学生魏诗媛、北京大学人民医院眼科王凯教授及其学生唐涛等人的研究结果——以金属涂层纳米网为电子导体，以工业水凝胶隐形眼镜为基片的基于隐形眼镜的眼界面器件设计。以金属纳米为电极，对聚（3，4-乙二氧噻吩）/聚苯乙烯磺酸盐（PSS）进行了原位电化学沉积，改善金属纳米与水合水凝胶隐形眼镜基体的附着力。该水凝胶隐形眼镜具有良好的透气性、机械顺应性。研究表明，兔眼佩戴这种透气性好、透明的水凝胶隐形眼镜电极12小时后，没有明显的角膜磨损或刺激迹象，说明其在日常连续佩戴中具有很高的安全性。最后，通过在家兔身上进行ERG记录，展示了这种透气、无刺激、透明的水凝胶隐形眼镜电极的安全性及其功能。该研究优点在于其材料具有良好的生物组织相容性，并且可以提供各种可佩戴植入传感器，从而最终实现眼表健康检测和医学治疗等目的。

　　作者简介

　　段小洁  副教授，博士生导师。北京大学工学院生物医学工程系特聘研究员获哈佛大学化学与化学生物学系博士后，中国教育部“全国优秀博士学位论文奖”获得者。主要研究方向为：纳米生物电子学和纳米神经技术，近年来主要集中于柔性和多模态兼容的神经电极的研制及应用。成功研制了一系列新型神经电极，包括多种柔性神经电极及其阵列、磁共振成像兼容的神经电极以及无电伪迹的透明神经电极及其阵列等，并发展了相关电极植入技术，在神经活动记录和调制中实现了电-磁、电-光多模态的同步联用以及神经信号的长期稳定电学记录。发表SCI论文10余篇、发明专利4项。

　　王凯  副教授，主任医师。北京大学人民医院眼视光中心主任医师，硕士生导师。北京大学医学部眼视光学院院长助理，美国加州大学伯克利分校眼视光学院博士后、访问学者，北京医师协会眼视光分委会副主任委员，医促会视觉健康分会青委会副主任委员，北京医学会眼科学分会青委会委员以及欧美同学会医师协会眼科分会委员。主要研究方向为：眼视光学，特别是青少年近视防控的基础和临床工作，擅长角膜塑形镜验配、近视激光手术、高度近视眼内透镜（ICL）植入手术、白内障手术、圆锥角膜等复杂眼视光病例的处理。多次担任中华健康快车白内障扶贫项目医务部主任，完成各类白内障和屈光手术上万例。承担首都特色临床研究项目1项，863子课题一项，国家自然科学基金1项。发表SCI和国内核心期刊共20余篇、发明专利4项、实用新型专利4项。

　　Sofosbuvir–velpatasvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in Asia: a single-arm, open-label, phase 3 trial

　　文章类型  Article

　　影响因子  12.856

　　文章简介

　　北京大学人民医院肝病研究所团队在Lancet子刊《The Lancet Gastroenterology & hepatology》发表了题为“索磷布韦/维帕他韦治疗慢性丙型肝炎的亚洲多中心、单臂、开放临床III期试验”的研究论文。

　　该研究为魏来教授牵头的亚洲多中心慢性丙型肝炎抗病毒新药临床III期试验，研究药物是索磷布韦/维帕他韦片（sofosbuvir/velpatasvir），为丙型肝炎直接作用抗病毒药物中NS5A蛋白抑制剂和NS5B聚合酶抑制剂的复合片剂，该药物经过临床试验目前已经在我国获得批准上市，为丙型肝炎患者的治愈提供了高效安全方便的口服药物，阻断或减缓慢性肝病向肝硬化和肝细胞肝癌的进展。这项单臂、开放、III期临床试验从中国、泰国、越南、新加坡和马来西亚的38个中心纳入慢性丙型肝炎基因1-6型的患者，服用索磷布韦/维帕他韦片，每天一次，持续12周。375例患者被纳入研究，最终362例患者（97%）获得了SVR12。在42例3b型基因患者中，28例无肝硬化患者的SVR率为89%，14例肝硬化患者的SVR率为50%。最常见的不良事件是上呼吸道感染（10%）和头痛（5%）。无因不良事件而停止用药事件。与其他国家和地区的III期临床试验数据一致，使用索磷布韦/维帕他韦片12周治疗亚洲慢性丙型肝炎患者是一种安全有效的治疗方法，但对3b型基因的肝硬化患者疗效可能较低，临床需要更关注3b型基因患者。近几年，北京大学人民医院肝病研究所牵头完成十余项丙型肝炎抗病毒新药的国际及国内多中心II期及III期临床试验，促进了丙型肝炎抗病毒新药在我国的上市，提高了药物的可及性，为我国彻底消灭丙型肝炎提供了强有力的治疗工具。

　　作者简介

　　魏来  教授，主任医师，博士生导师。北京大学肝病研究所所长，北京大学人民医院肝病科主任，中华医学会肝病学分会前任主任委员、脂肪肝和酒精性肝病学组组长，世界卫生组织病毒性肝炎防治策略和技术咨询委员会委员、亚太地区肝脏学会秘书长，参与制定世界卫生组织、美国肾脏病学会和亚太肝病学会的丙型病毒性肝炎指南，是中国《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的主要执笔者之一，任《中华肝脏病杂志》副总编辑和《中华临床感染病杂志》副主编。担任国家“十五”科技攻关计划《我国输血后丙型肝炎病毒感染的慢性化规律和致肝癌作用》负责人、国家“十一五”重大科技专项和“十二五”重大科技专项丙型肝炎研究负责人、科技部国家重点研发计划政府间国际科技创新合作重点专项负责人和卫生部病毒性肝炎实验诊断技术平台研究负责人。

　　Generation of a caged lentiviral vector through an unnatural amino acid for photo-switchable transduction

　　文章类型  Article

　　影响因子  11.147

　　文章简介

　　2019年7月30日，权威国际期刊《Nucleic Acids Research》在线发表了周德敏团队关于光控慢病毒载体的最新研究成果。博士研究生王妍、博士后李帅为共同第一作者，周德敏教授、张传领老师为责任作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划项目和北大医学交叉研究种子基金的支持。

　　随着人类对疾病研究的不断深入，科学家们认识到：多种疾病与基因的结构或功能改变相关。而基因治疗由于可以深入修复发生改变的基因，从源头上治疗疾病的特点而被广泛关注。慢病毒载体是基因治疗常用载体之一，由于可以感染分裂期和静止期细胞及长久的基因表达等优势而具有巨大的应用价值，但也由于其转导过程的不可控，对细胞及组织的选择性差，从而引发基因治疗安全性问题，也因此一直被人们诟病。

　　周德敏团队针对基因治疗用慢病毒载体转导过程不可控，没有细胞选择性的缺点，利用基因密码子扩展技术对病毒包膜蛋白的不同位点进行不同化学基团的定点修饰，系统研究和揭示病毒包膜蛋白的结构修饰与病毒载体转导活性之间的构效关系，筛选得到可以封闭病毒载体转导活性的特殊位点。通过在这些位点上引入优化设计的光敏感基团暂时封闭病毒转导活性，再利用光照在特定时间和空间去除封闭基团释放病毒活性，从而实现对病毒载体转导活性的精准操控，为设计和研发生物医学研究的新工具和新型基因治疗用重组病毒载体探索新方法和新思路。

　　作者简介

　　周德敏  北京大学药学院院长，教育部长江学者。科技部973首席科学家、全国生物候选药物牵头科学家、“万人计划”科技创新领军人才、国务院政府特殊津贴获得者、天然药物及仿生药物国家重点实验室主任。主要从事药物研发过程中新技术、新方法的研究，方向包括新型抗病毒小分子、蛋白质生物大分子药物、药物靶点/生物标志物发现与确证等。牵头国家973、创新药物专项、基金委重大和国际合作基金等七项；在Science、PNAS、Chem Rev、JACS、JMC、NAR等杂志发表论文80余篇，研究的多个候选药获企业支持进入开发阶段；全国首届优秀博士论文获得者；担任Mol Pharm副主编、药学权威杂志J Med Chem和Eur J Med Chem编委、J Chin Pharm Sci的执行主编。

　　张传领  北京大学药学院助理研究员。主要从事基于新型病毒载体的基因治疗研究。获得国家自然科学面上、青年基金，教育部博士点基金以及北京市自然科学基金等多项资助。在Nucleic Acids Res、Biomaterials等杂志发表论文10余篇。共同发明已授权国际专利2项、国内专利4项。部分研究成果入选《北京市自然科学基金“十二五”期间优秀成果选编》。

　　（科研处）

编辑：郑凌冰