阿达木单抗注射液(汉达远)详细说明书

【药品名称】

通用名称：阿达木单抗注射液 商品名称：汉达远 英文名称：Adalimumab Injection 汉语拼音：Adamu Dankang Zhusheye

【成份】

活性成分：阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因 子 α 单克隆抗体。分子量：约为 148 kDa 辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、二水合磷酸氢二钠、氯化钠、山梨醇、聚山梨酯80、 磷酸

【性状】

无色或淡黄色澄明液体。

【适应症】

类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重 度活动性类风湿关节炎患者。 本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X 线显示），并且可以改善身体机能。强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。银屑病用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。 本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

【用法用量】

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。 对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后，可以自行注射给药。 本品装于西林瓶中，使用时须令抽取所需体积 0.8ml（40mg）注射液。每个西林瓶中本品的实际灌装量超过 0.8ml，以确保能抽得 0.8ml（40mg）注射液。 本品使用前不需要稀释，由于不含防腐剂，必须检查无菌技术，注意抽取及排气 过程中避免浪费，以保证注射剂量。可在抽取药物前将本品在室温放置约 15 至 30 分钟。抽取药物前仔细检查注 射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色，则不要使用。本品不含防腐剂， 因此，需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位，不要在疼痛、 淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病，不要在任 何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。在使用本品治疗期间，需要对其它联合治疗（例如，糖皮质激素和/或免疫调 节剂）进行优化。成人 类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为 40mg 阿达木单抗，每两周 皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。在本品的疗程中，可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况，请参见[注意事项]部分。 在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射 40mg 阿达木单抗以改善疗效。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出 现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。中断给药如果在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药。已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用阿达木单抗，都会达到与中 断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为 40mg 阿达木单抗，每两周 皮下注射单剂量给药。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出 现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。银屑病对于患有银屑病的成人患者，本品的建议用量为首次皮下注射 80mg，然后 自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40mg。在治疗 16 周内未出现临床应答的患者，应慎重考虑是否继续治疗。 治疗超过 16 周，应答不充分的患者可通过增加给药频率至每周 40mg 来获益。给药频率增加后，对于应答仍不充分的患者，应当仔细重新考虑继续每周一 次阿达木单抗治疗的获益和风险（参见[临床试验]部分）。如果因给药频率增 加而获得了充分应答，则后续的剂量可减少至每两周 40 mg。尚未在对照临床试验中对阿达木单抗用于中重度慢性斑块状银屑病患者超 过一年的安全有效性进行过评估。老年患者无需进行剂量调整。肝和/ 或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行研究，尚无剂量建议。

【不良反应】

参照药：临床研究 以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据对 9,506 名患者进行了长达 60 个月或更长时间的关键对照和开放研究。这 些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎（多关节 型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎）以及中轴型脊柱关节炎（强直性脊 柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠 炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受阿达木单 抗治疗的 6,089 名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的 3,801 名患者。在关键研究的双盲对照阶段，阿达木单抗治疗组和对照组中由于不良事件而 中断治疗患者的比例为 5.9％和 5.4％。安全性总结 最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。 已有阿达木单抗严重不良反应的报告。包括阿达木单抗在内的 TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。 也有一些病例报告了使用阿达木单抗引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓 毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴 瘤和肝脾 T 细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应 包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包 括狼疮、狼疮相关症状和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）等 报告。不良反应表在表 1 中，按照人体器官分类和频率（十分常见≥1/10；常见≥1/100 至

【禁忌】

对于阿达木单抗或制剂中其它成分过敏者（参见[成分]部分）。 活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见[注意事项]部分）。中度到重度心力衰竭患者（NYHA 分类 III/IV 级）（参见[注意事项]部分）。

【注意事项】

感染使用 TNF 拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生 的风险。在使用阿达木单抗之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染， 包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达 4 个月，因此在此期间应持续进行监 测。无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始阿 达木单抗治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如组织胞浆菌 病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受阿达木单抗治 疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估（参见机会感染）。治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当 患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断阿达木单抗治疗，采用适当的抗菌药 或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染 的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用阿达木单抗治 疗时应当慎重。严重感染使用阿达木单抗治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染 的风险，此类情况可能导致住院或死亡（参见[黑框警告]部分）。使用 TNF 拮 抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条 件致病菌所致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、 组织胞浆菌病、军团菌病、李斯特菌病、肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出 现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染，包括肺炎、肾 盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。类风湿关节炎（RA）患者使用 TNF 拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更 高的严重感染风险相关；因此，不推荐联合使用阿达木单抗和这些生物制剂治疗 RA。阿达木单抗不应在活动性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于65 岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂（如皮质类固醇或甲氨蝶呤），发生感染的风险可能更大。在以下患者开始治疗之前需考虑治疗的风险和获益：患有慢性或复发性感染曾经暴露于结核；有机会性感染史；曾到存在地方性结核或地方性真菌病，如组织胞浆菌病、球孢子菌病， 或芽生菌病的地区居住或旅行；或者存在易患感染的潜在因素。结核在接受阿达木单抗治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道， 其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者，所出现的结核包括肺结核和肺外 结核（即播散性结核）。在阿达木单抗治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因 素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。在评估中，应该包括患者本人的详细结 核病史，以往与活动性结核人群的接触史，以及既往和/或当前所采用的免疫抑 制剂治疗。应对所有患者进行筛查，包括胸部影像学（推荐胸部 CT）和结核菌 素试验，有条件者建议行 γ-干扰素释放试验，根据可及性可选结核分枝杆菌抗原 特异性 T 细胞酶联免疫斑点试验（T cell enzyme-linked immune-spot assay，T- SPOT.TB）或 T 细胞酶联免疫吸附技术（quanti FERON-TB Gold，QFT-G）。并且 建议在患者病史中记录检验结果。处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可 能性，尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用阿达木单抗治疗。在使用 TNF 拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗，已显示可以减少治 疗期间结核病再激活的风险。在开始阿达木单抗治疗之前，评估潜伏性结核是否 需要治疗；并考虑硬结≥5 亳米的结核菌素皮试阳性结果，甚至对以前曾用卡介 苗（BCG）接种的患者是否需要治疗。在抗 TNF 治疗期间，应定期评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。 治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗 TNF 药物，并予以规范抗结核治 疗。在下述情况下，医生必须仔细权衡治疗的利弊。 如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为潜伏性结核，在使用阿达木单抗进行治疗前，必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。 对于那些具有多个或显著结核感染危险因素，但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者，在 进行阿达木单抗治疗前，应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防 性抗结核治疗，使用阿达木单抗仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已 被成功治愈的患者在进行阿达木单抗治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗 专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。如果在阿达木单抗治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征/症状（例如，持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡）应该建议患者立即就诊。 强烈建议对在阿达木单抗治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核 病，尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家，或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。监测在阿达木单抗治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的发展，包 括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。当使 用阿达木单抗治疗时，潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用阿达木单抗。对于一名 在使用阿达木单抗治疗期间出现了新发感染的患者，应密切监测，对免疫功能低 下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查，并采取适当的抗菌治疗。 侵袭性真菌感染等机会性感染在接受阿达木单抗治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性 感染。由于此类感染在以往使用 TNF 拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治 疗，可能会导致致命的后果。如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行，需在鉴 别诊断中考虑侵袭性真菌感染。对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、 呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病（有或无伴随休克）等征兆或症 状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即停止使用阿达木单抗。在某些活 动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。在进行诊断性检查 时，应考虑适当的经验性抗真菌治疗，并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。恶性肿瘤目前，还没有对恶性肿瘤患者采用阿达木单抗治疗、或对已经出现恶性肿瘤 的患者继续进行阿达木单抗治疗的研究。因此，在已知患有恶性肿瘤的患者中（除 已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）患者），开始采用 TNF 拮抗剂包括阿 达木单抗进行治疗时，或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行 TNF 拮抗剂治 疗时，应充分考虑其风险和获益。成人恶性肿瘤在某些 TNF 拮抗剂，包括阿达木单抗的临床试验的对照阶段，相较于对照 治疗的成年患者，在 TNF 拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿 瘤病例。在类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、 克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、斑块状银屑病（Ps）、化脓性汗腺炎（HS） 和葡萄膜炎（UV）成人患者中进行的 39 项阿达木单抗全球临床试验的对照阶段， 除非黑色素瘤（基底细胞和鳞状细胞）皮肤癌外，恶性肿瘤的发生率在 7973 例 阿达木单抗治疗的患者中为 0.7/100 患者年[0.48, 1.03（95％置信区间）]，在 4848 例对照治疗的患者中为 0.7/100 患者年[0.41, 1.17（95％置信区间）]（阿达木单抗 治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为 4 个月）。在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中进行的 52 项阿达木单抗全球对照和非对照 临床试验中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）外，最常观察到的恶性肿 瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在这些研究的对照和非对 照阶段中使用阿达木单抗治疗的患者发生的恶性肿瘤，在类型和数量上与根据 SEER 数据库统计的在全美国人口中预期的情况是相似的（经年龄、性别和种族 校正）。在类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）和银屑病（Ps）中国成人 患者中进行的 3 项阿达木单抗对照临床试验的对照阶段，在 809 例阿达木单抗治 疗的患者或 262 例对照治疗的患者中没有观察到恶性肿瘤（阿达木单抗治疗的患 者和对照治疗的患者的中位治疗时间均为 3 个月）。在 RA、AS 和 Ps 中国成人 患者中进行的阿达木单抗 3 项对照临床试验的开放标签扩展阶段和 1 项非对照 临床试验中，在 1,090 例阿达木单抗治疗的患者（中位治疗时间 6 个月）中共观 察到 3 例恶性肿瘤，分别为子宫内膜癌、胃癌和肺部肿瘤。恶性肿瘤的发生率为0.43/100 患者-年[0.10, 1.30（95％置信区间）]。在具有更高恶性肿瘤风险的成年患者（即具有明显吸烟史的慢性阻塞性肺疾 病（COPD）患者及经环磷酰胺治疗的韦格纳肉芽肿患者）中进行的其它 TNF 拮 抗剂的对照试验中，相比于对照组，TNF 拮抗剂组的恶性肿瘤发生率更高。根据现有数据，尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险 有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者（比如，长期 溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者），或已有不典型增生或结肠癌病史的 患者，均应该在给药前以及整个病程期间，定期进行不典型增生的筛查，评估内 容可根据当地治疗指南，至少应包括结肠镜检查和组织活检。非黑色素瘤皮肤癌39 项在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成年患者中进行的阿达木 单抗全球临床试验的对照阶段，在阿达木单抗治疗的患者中非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的发生率为 0.8/100 患者-年[0.52, 1.09（95％置信区间）]，在对照治疗 的患者中为 0.2/100 患者-年[0.10, 0.59（95％置信区间）]。在使用阿达木单抗治 疗前及治疗期间，应检查所有患者是否存在 NMSC，特别是有长期免疫抑制剂治 疗史的患者或有 PUVA 治疗史的银屑病患者。淋巴瘤和白血病在所有 TNF 拮抗剂的成人临床试验的对照阶段，相比于对照治疗组，在 TNF 拮抗剂治疗组的患者中可以观察到更多的淋巴瘤病例。39 项在 RA、PsA、AS、 CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中进行的阿达木单抗全球临床试验的对照阶 段，在 7973 例阿达木单抗治疗的患者中发生 2 例淋巴瘤，在 4,848 例对照治疗 的患者中发生 1 例淋巴瘤。52 项在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成 人患者中进行的阿达木单抗全球对照和非对照临床试验（中位治疗时间约 0.7 年） 中，阿达木单抗治疗的患者有 24,605 例，超过 40,215 患者年，观察到的淋巴瘤 的发生率约为 0.11/100 患者年。这比根据 SEER 数据库统计的在全美国人口中预 期的发生率（经年龄，性别和种族校正）大约高 3 倍。在阿达木单抗临床试验中 的淋巴瘤发生率和其它 TNF 拮抗剂临床试验中的淋巴瘤发生率无法比较，且无 法预测在更广的患者人群中的发生率。即使在未经 TNF 拮抗剂治疗的情况下， RA 和其它慢性炎症性疾病患者，特别是那些具有高活动性疾病和/或长期暴露于 免疫抑制剂治疗的患者，可能比一般人群淋巴瘤的发生风险更高（可高达几倍）。对于 RA 和其他适应症，有关于急性和慢性白血病的上市后病例被报告与使用TNF 拮抗剂有关。即使未经 TNF 拮抗剂治疗，RA 患者也可能比一般人群有更 高的风险（约 2 倍）发生白血病。儿童和青年患者中的恶性肿瘤在接受 TNF 拮抗剂，包括阿达木单抗治疗的儿童、青少年和年轻成人患者（起始治疗年龄≤18 岁）中已有发生恶性肿瘤的报告，其中一些是致命的。约一 半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例为各种不同的恶 性肿瘤，包括在儿童和青少年中不常见的通常与免疫抑制和恶性疾病相关的罕见 恶性肿瘤。恶性肿瘤在中位治疗时间 30 个月（1-84 个月）后发生。多数患者正 在同时接受免疫抑制剂治疗。这些上市后报告的病例来源于多种资料，包括登记 数据库和自发上市后报告。已报告有肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL），一种罕见类型的 T 细胞淋巴瘤的上 市后病例发生在使用 TNF 拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中。这些病例病程 发展迅猛，且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的 患者，且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已 接受免疫抑制剂硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤（6-MP）联合 TNF 拮抗剂治疗。目前尚 不确定 HSTCL 的发生是否与使用 TNF 拮抗剂或 TNF 拮抗剂联用其它免疫抑制 剂有关。应谨慎考虑阿达木单抗联合硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤的潜在风险。 过敏反应已有阿达木单抗治疗后出现过敏反应和血管神经性水肿的报告。如果发生过 敏性反应或其它严重过敏反应，应立即停止阿达木单抗给药，并给予适当的治疗。 在阿达木单抗成人临床试验中，已经观察到过敏性反应（例如，过敏性皮疹、类 过敏反应、固定性药物反应、非特异性药物反应、荨麻疹）。 乙型肝炎病毒再激活使用包括阿达木单抗在内的 TNF 拮抗剂，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）携 带者（即表面抗原阳性）中可能会增加病毒再激活的风险。一些病例已出现导致 患者死亡的结果。这些报告多数都发生在同时接受其它抑制免疫系统的药物的患 者中，这也可能促成了 HBV 再激活。在开始 TNF 拮抗剂治疗前，应对患者进行 HBV 感染检测。应评估具有 HBV感染风险的患者先前 HBV 感染的证据。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者，建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。对确定为乙肝病毒携带者的患者处方TNF 拮抗剂务必谨慎。目前，对乙肝病毒携带者在接受 TNF 拮抗剂治疗的同时 给予抗病毒治疗，以防止 HBV 再激活的安全性和有效性尚未获得充分证据。对 于那些需要进行 TNF 拮抗剂治疗的乙肝病毒携带者，应在整个治疗期间以及终 止治疗后的几个月中，严密监控活动性 HBV 感染的临床和实验室征象。如果患 者出现 HBV 再激活，应停止阿达木单抗的治疗，并在适当的支持治疗下采取有 效的抗病毒治疗。HBV 再激活被控制后重启 TNF 拮抗剂治疗的安全性尚未明确。 因此，在这种情况下考虑恢复阿达木单抗治疗时要特别谨慎，并需密切监测患者。 神经系统反应使用包括阿达木单抗在内的 TNF 拮抗剂与一些罕见的中枢神经系统脱髓鞘 疾病病例的新发或临床症状和/或影像学表现恶化有关，这些疾病包括多发性硬 化（MS）和视神经炎，以及外周脱髓鞘疾病，包括格林-巴利综合征。对以往存 在或近期新发中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予阿达木单抗治 疗时应格外小心。若发生任何这些疾病，应考虑终止阿达木单抗给药。 免疫抑制在进行阿达木单抗研究的 64 名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明阿达木 单抗对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变 T 细胞、 B 细胞、NK（自然杀伤）细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。 血液学反应在使用 TNF 拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减 少的报告。少数报告了使用阿达木单抗时出现的血液系统不良反应，其中包括具 有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）。这些病例与使用阿 达木单抗的因果关系尚不清楚。如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如，持 续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异 常的患者，应该立即停止阿达木单抗的使用。免疫接种在一项 RA 患者参加的安慰剂对照临床试验中，当阿达木单抗与肺炎球菌多 糖疫苗和流感疫苗同时使用时，患者的抗肺炎球菌抗体应答在阿达木单抗治疗组 和安慰剂治疗组中未检测到差异。阿达木单抗治疗组和安慰剂治疗组有相似比例 的患者产生保护水平的抗流感抗体；但在接受阿达木单抗治疗的患者中，流感抗原总滴度略微更低，其临床意义未明。使用阿达木单抗治疗的患者可以同时接受除活疫苗之外的疫苗接种。尚无在阿达木单抗治疗的患者中活疫苗造成继发感染 传播的报告。对于在子宫内曾暴露于阿达木单抗的婴儿，给予活疫苗或减毒活疫苗的安全 性尚未知。在对这些婴儿免疫接种前应慎重考虑其风险和获益。不推荐在婴儿母 亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后 5 个月内对婴儿接种活疫苗（例如卡介苗 疫苗）。充血性心力衰竭已报告使用 TNF 拮抗剂治疗后有充血性心力衰竭（CHF）加重和新发 CHF 的病例。在接受阿达木单抗治疗的患者中，也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。 阿达木单抗尚未在 CHF 患者中进行正式的研究；然而，在另外一种 TNF 拮抗剂 的临床试验中，观察到 CHF 相关的严重不良反应的发生率更高。在一项使用另 外一种 TNF 拮抗剂的临床研究中，观察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率 上升。对于那些患有轻度心力衰竭（NYHA 分类 I/II 级）的患者，在使用阿达木 单抗时应当特别谨慎，并密切监测。中重度心力衰竭（参见[禁忌]部分）是阿 达木单抗的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现 恶化应该停止使用阿达木单抗。自身免疫过程阿达木单抗药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用阿达木单抗进行治疗 对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用阿达木单抗治疗后，患者出现狼 疮样综合征的症状，并且双链 DNA 抗体阳性时，应该立即停止阿达木单抗治疗（参见[不良反应]部分）。同时使用生物类抗风湿药物和 T N F 拮抗剂在同时使用阿那白滞素和另外一种 TNF 拮抗剂-依那西普（etanercept）的临 床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗 效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素 与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐阿达木单抗 和阿那白滞素联合使用（参见[药物相互作用]部分）。不推荐同时使用阿达木单抗和其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素和阿 巴西普）或其他 TNF 拮抗剂，因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险（参见[药物相互作用]部分）。手术关于接受阿达木单抗治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行 手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受阿达木单抗治疗的患者需 要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受阿达木单抗 治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。小肠梗阻对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术 治疗。现有的数据表明，阿达木单抗不会造成肠腔狭窄或导致其加重。 老年人群接受阿达木单抗治疗的 65 岁以上的患者发生严重感染和恶性肿瘤的频率高 于 65 岁以下的患者。其中一些还会出现致命的后果。因此，老年患者治疗时应 特别注意有关的感染风险。对驾驶和操作机器能力的影响阿达木单抗对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受阿达木单抗治疗可能会引 起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参见[不良反应]部分）。

【特殊人群用药】

儿童注意事项： 目前尚未评估在儿童患者中使用本品的安全性和有效性。 妊娠与哺乳期注意事项： 具有生育能力的女性建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法，避免妊娠，并且在结束 本品治疗后至少继续使用该方式 5 个月持续避孕。妊娠大量（大约 2,100 例）前瞻性收集的暴露于阿达木单抗的病例，生产了已知 结局的活胎，包括 1,500 多例孕早期暴露病例，未表明新生儿畸形率增加。在一项前瞻性队列登记研究中，招募了 257 例至少在孕早期接受阿达木单抗 治疗的类风湿关节炎（RA）或克罗恩病（CD）女性患者和 120 例未接受阿达木 单抗治疗的 RA 或 CD 女性患者。主要终点是重大出生缺陷的患病率，至少出现 一个重大出生缺陷的活胎发生率分别是：接受阿达木单抗治疗的 RA 女性中是6/69（8.7％）。未接受治疗的 RA 女性中是 5/74（6.8％）（未校正的 OR 为 1.31，95％ CI 0.38-4.52），接受阿达木单抗治疗的 CD 女性中是 16/152（10.5％），未接 受治疗的 CD 女性中是 3/32（9.4％）（未校正的 OR 为 1.14，95％ CI 0.31-4.16）。 RA 和 CD 联合校正的 OR（考虑了基线差异）是 1.10（95％ CI 0.45-2.73）。接受阿达木单抗治疗和未接受阿达木单抗治疗的女性的次要终点无明显差异，如自然 流产，轻微出生缺陷、早产、出生体重指标和严重或机会性感染；未报告死胎或 恶性肿瘤。数据的解读可能受到研究方法学的限制，包括样本量小和非随机设计。在猴中进行的一项毒理学研究表明，本品不具有母体毒性、胚胎毒性和致畸 性。尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性的临床前数据。因为本品是 TNFα 抑制剂，因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反 应产生影响。在妊娠期间，仅在明确需要时使用阿达木单抗。妊娠期间接受本品的女性，其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清 中，从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿，不 推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的 5 个月内对婴儿接种活疫 苗（例如卡介苗疫苗）。在使用阿达木单抗治疗的 10 例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的 临床研究中，测定了母亲血清和脐带血（N=10）中以及出生日的婴儿血清（N=8） 中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的阿达木单抗于分娩前第 1 和第 56 天之间给 予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为 0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL 和 0-16.1μg/mL。在除一个病例外的所有病例中，阿达木单抗在 脐带血的水平高于在母亲血清的水平，表明阿达木单抗可穿过胎盘。另外，有一 名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为：第 6 周（1.94μg/mL）、第 7 周（1.31μg/mL）、第 8 周（0.93μg/mL）和第 11 周（0.53μg/mL），这表明在子宫 内暴露的婴儿在出生后至少 3 个月内仍可在血清中检测到阿达木单抗。哺乳来自已发表文献的有限信息表明，阿达木单抗以极低的浓度通过乳汁排泄， 人乳汁中存在的阿达木单抗浓度是母体血清水平的 0.1％至 1％。在口服给药时， 免疫球蛋白 G 蛋白在肠道发生水解，生物利用度较差。预期不会影响接受哺乳 的新生儿/婴儿。因此，哺乳期间可以使用阿达木单抗。生育力尚无阿达木单抗对生育力影响的临床前数据。 老人注意事项： 参见[用法用量]及[注意事项]。

【药物相互作用】

甲氨蝶呤在类风湿关节炎，幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将阿达木单抗 作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比，阿 达木单抗与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形 成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表 观清除率，但根据目前证据，并不建议调整阿达木单抗或甲氨蝶呤的剂量。 生物制剂不推荐阿达木单抗和阿那白滞素联合用药（参见[注意事项]部分）。 不推荐阿达木单抗和阿巴西普联合用药（参见[注意事项]部分）。 在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种 TNF 拮抗剂治疗的 RA 患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用阿达木单抗和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息。 不推荐阿达木单抗和其它生物类抗风湿药物或其它 TNF 拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。活疫苗避免阿达木单抗与活疫苗同时使用（参见[注意事项]部分）。细胞色素 P450 底物在慢性炎症过程中升高的细胞因子（如 TNFα、IL-6）水平可能会抑制 CYP450 酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响 CYP450 酶的 生成。正在使用治疗指数窄的 CYP450 底物治疗的患者，自开始或停止阿达木单 抗治疗，建议监测治疗效果（如华法林）或药物浓度（如环孢菌素或茶碱），并 且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。药物配伍由于没有进行药物配伍研究，阿达木单抗不能与其他药物混合使用。

【规格】

40mg(0.8ml)/瓶

【批准文号】

国药准字S20200026

【生产企业】

企业名称：上海复宏汉霖生物制药有限公司