去甲氧柔红霉素10和8 mg/m2联合阿糖胞苷治疗初发急性髓系白血病的比较性研究

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比较去甲氧柔红霉素（IDA）10 mg/m2和8mg/m2（简称10和8 mg组）联合阿糖胞苷（IA）方案诱导治疗成人初发急性髓系白血病（AML）（除外急性早幼粒细胞白血病）患者的疗效、血液学不良反应及预后。

回顾性分析2004年6月至2013年10月335例成人初发AML患者资料，其中IDA 10 mg组198例，8 mg组137例，比较两组患者的第1疗程化疗反应、血液学不良反应及早期死亡率，分析IDA剂量对预后的影响。

除外早期死亡的4例患者，331例可评估患者的第1疗程完全缓解（CR）率为72.5%，部分缓解（PR）率为10.0%，总反应（OR）率为82.5%。IDA 10 mg组第1疗程CR率及OR率均显著高于IDA 8 mg组（CR率：78.9%对63.5%，P=0.003；OR率：88.2%对75.4%，P=0.007）。多因素分析显示，女性、初诊时HGB≥100 g/L、FLT3-ITD突变阴性、IDA剂量10 mg/m2是有利于第1疗程获得CR的因素。化疗后所有患者均出现4级血细胞减少，两组患者化疗后中性粒细胞绝对值≥0.5×109/L和PLT≥20×109/L恢复时间差异无统计学意义（P>0.05）。所有患者中位随访14（1~118）个月，98例（29.3%）复发，92例（27.5%）死亡，3年无病生存（DFS）率和总生存（OS）率分别为53.2%和58.9%。3年DFS和OS率在174例持续化疗患者中分别为34.2%和37.4%，在157例异基因造血干细胞移植患者中分别为74.5%和81.2%。多因素分析结果显示，诱导化疗时IDA剂量10 mg/m2是改善患者DFS（P=0.040）及OS（P=0.007）的独立因素。

IA“3+7”方案诱导治疗初发AML患者，IDA 10 mg/m2与8 mg/m2相比，第1疗程CR率显著提高，血液学不良反应相似，并且改善DFS及OS。

To compare the efficacy and toxicity of 10 mg/m2 or 8 mg/m2 idarubicin (Ida) combined with cytarabine (IA “3+7” regimen) as induction chemotherapy for adult patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML).

From June 2004 to October 2013, 335 adult AML (non acute promyelocytic leukemia) patients receiving the IA regimen as induction chemotherapy were enrolled, including 198 cases with 10 mg/m2 Ida and 137 cases with 8 mg/m2 Ida for 3 days. We compared the hematologic response, hematologic side effects and prognosis between the two regimens.

Except for 4 early deaths, the complete remission(CR) rate after the first cycle of induction chemotherapy was 72.5%, 10.0% partial remission(PR) and 82.5% overall remission(OR) rate. The CR and OR rates were higher in the 10 mg/m2 Ida group than the 8 mg/m2 Ida group (CR: 78.9% vs 63.5%,P=0.003; OR: 88.2% vs 75.4%,P=0.007). Multivariate analysis showed that female, HGB≥100 g/L, FLT3-ITD mutation negative and 10 mg/m2 Ida were favorable factors for CR. All patients presented cytopenias of grade Ⅳ. There was no differences on the recovery time of ANC≥0.5×109/L and PLT≥20×109/L after induction chemotherapy. Within a median follow-up of 14(1–118) months, 98(29.3%) patients relapsed, 92(27.5%)died. The disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) at 3 years were 53.2% and 58.9%, respectively. DFS and OS at 3-year were 34.2% and 37.4% in the chemotherapy cohort, 74.5% and 81.2% in the transplant cohort. 10 mg/m2 Ida was an independent favorite factor for DFS (P=0.040) and OS (P=0.007).

As compared to 8 mg/m2, 10 mg/m2Ida significantly improved the CR, with the same extent of hematological side effects, and was an independent favorite factor for DFS and OS.

近年来，去甲氧柔红霉素（IDA）联合阿糖胞苷（Ara-C）（IA“3+7”）方案已被公认为初发急性髓系白血病（AML）[非急性早幼粒细胞白血病（APL）]患者的首选诱导方案之一。2009年欧洲白血病网络（ELN）推荐[1]IA“3+7”方案中IDA剂量为10～12 mg·m−2·d−1，第1～3天，Ara-C为100～200 mg·m−2·d−1，第1～7天，完全缓解（CR）率为60%～90%，5年无病生存（DFS）率达37%～41%，5年总生存（OS）率达48%[2]–[4]。国内报道中，患者例数较少，IDA剂量多为6～10 mg·m−2·d−1，第1～3天，Ara-C为100～200 mg·m−2·d−1，第1～7天，第1疗程CR率为46%～82%[5]–[7]，未见不同IDA剂量的比较性研究。我们回顾性分析了我所收治335例采用IA方案治疗初发成人AML（非APL）患者资料，比较IDA 10 mg/m2与8 mg/m2（简称10和8 mg组）联合Ara-C作为诱导化疗方案的结果。

一、病例

2004年6月至2013年10月在我所接受IA方案治疗的335例0.050或髓外浸润。DFS时间：获得CR患者，从CR之日至复发或CR状态下死亡的时间。OS时间：所有患者从开始治疗至死亡或随访截止的时间。

八、统计学处理

采用SPSS16.0软件进行统计分析。疗效参数的评估采用χ2检验，OS及DFS分析采用Kaplan-Meier生存分析法并进行Log-rank检验，生存单因素分析P值小于0.2的因素进入COX回归模型进行多因素分析，P0.05）（表1）。

注：IDA：去甲氧柔红霉素

二、疗效

除外4例早期死亡患者，可评估患者为331例，其中IDA 10 mg组194例，8 mg组137例。331例患者第1疗程CR率为72.5%，PR率为9.97%，OR率为82.5%。IDA 10 mg组与8 mg组相比，第1疗程CR及OR率均显著增高（CR率：78.9%对63.5%，P=0.003；OR率：88.2%对75.4%，P=0.007）。

1．IDA剂量对不同细胞遗传学危险度患者疗效的影响：323例患者可按细胞遗传学危险度分组，其中预后良好组86例、预后中等组201例、预后不良组36例，三组第1疗程CR率分别为77.4%、69.2%和77.8%（P=0.643）。预后良好和中等患者中，IDA 10 mg组与8 mg组的第1疗程CR率差异无统计学意义（79.2%对68.4%，P=0.214；73.8%对62.0%，P=0.173），而预后不良患者中，IDA 10 mg组第1疗程CR率显著高于8 mg组（87.5%对59.3%，P=0.036）。

2．IDA剂量对不同FLT3-ITD突变、NPM1突变患者疗效的影响：275例FLT3-ITD突变阴性患者与45例突变阳性患者相比，第1疗程CR率显著增高（75.3%对62.2%，P=0.001）。FLT3-ITD突变阴性患者中，IDA 10 mg组第1疗程CR率显著高于8 mg组（80.2%对67.4%，P=0.013）；而FLT3-ITD突变阳性患者中，IDA 10 mg组与8 mg组CR率差异无统计学意义（61.3%对64.3%，P=0.560）。

288例NPM1突变阴性患者与45例突变阳性患者相比，第1疗程CR率显著降低（70.5%对82.2%，P=0.021）。NPM1突变阴性患者中，IDA 10 mg组第1疗程CR率显著高于8 mg组（75.7%对63.0%，P=0.014）；而NPM1突变阳性患者中，IDA 10 mg与8mg组第1疗程CR率差异无统计学意义（86.2%对75.0%，P=0.291）。

将同时进行了FLT3-ITD突变和NPM1突变检测的320例患者分为FLT3-ITD+/NPM1±组（45例）、FLT3-ITD−/NPM1−组（243例）、FLT3-ITD−/NPM1+组（32例），三组患者第1疗程CR率分别为55.1%、72.5%和83.1%，FLT3-ITD+/NPM1±组显著低于FLT3-ITD−/NPM1−组（P=0.036）和FLT3-ITD−/NPM1+组（P=0.028）。在FLT3-ITD−/NPM1−患者中，IDA 10 mg组第1疗程CR率显著高于8 mg组（78.9%对66.7%，P=0.037），而在FLT3-ITD+/NPM1±（61.3%和66.7%，P=0.237）或FLT3-ITD−/NPM1+（90%和75%，P=0.125）患者中，IDA 10 mg组与8 mg组第1疗程CR率差异无统计学意义。

三、早期死亡及血液学不良反应

所有335例患者中，4例（2.0%）发生早期死亡，其中3例死于严重感染，1例死于严重出血，均发生在IDA 10 mg组中，IDA 10 mg组早期死亡率有高于8 mg组的趋势（P=0.067）。化疗后所有患者均出现4级血细胞减少，但两组间化疗后ANC≥0.5×109/L和PLT≥20×109/L恢复时间差异无统计学意义[14（5～28）d对13（6～26）d，P=0.082；13（6～57）d对14（6～49）d，P=0.102]。

四、第1疗程CR率的影响因素分析

将患者发病时疾病特征（包括性别、年龄、WBC、HGB、PLT、细胞遗传学预后分组、FLT3-ITD突变、NPM1突变）以及诱导化疗时IDA剂量与第1疗程CR率的关系进行分析，多因素分析显示，女性（HR=1.802，95%CI 1.091～2.997，P=0.022）、HGB≥100 g/L（HR=1.015，95%CI1.004～1.025，P=0.004）及IDA 10 mg（HR=2.068，95%CI 1.263～3.388，P=0.014）是有利于患者第1疗程获得CR的因素，而FLT3-ITD突变阳性（HR=0.446，95%CI0.241～4.236，P=0.001）反之。

五、复发和生存

所有患者中位随访时间为14（1～118）个月，除4例早期死亡患者，IDA10 mg组194例患者中90例（46.4%）后续接受allo-HSCT，104例（53.6%）持续接受化疗；IDA 8 mg组137例患者中67例（48.9%）接受allo-HSCT，70例（51.1%）持续接受化疗，两组间差异无统计学意义（P=0.305）。

随访期内，所有患者中98例（29.3%）复发，92例（27.5%）死亡，3年DFS率和OS率分别为53.2%和58.9%。174例持续化疗患者中，77例（44.3%）复发，68例（39.1%）死亡，3年DFS率、OS率分别为34.2%和37.4%。157例接受allo-HSCT患者中，21例（13.4%）复发，24例（15.3%）死亡，3年DFS率、OS率分别为74.5%和81.2%。接受allo-HSCT患者3年DFS（P