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小细胞肺癌治疗的共识和争议

作者：　 傅小龙 　　　　　 来源：　 复旦大学附属肿瘤医院

小细胞肺癌（ small cell lung cancer, SCLC ）约占肺癌总数的 15%~20% ，近 20 年来其在肺癌所占比例有所下降 [1] ，其下降的原因尚不清楚。与非小细胞肺癌（ NSCLC ）一样，导致 SCLC 发生最主要的病因也是吸烟。

与 NSCLC 相比， SCLC 生物学行为更差，表现为易出现远处转移，待确诊时 60%~70% 患者已经处于晚期。文献资料显示： 100 例临床诊断为局限期 SCLC (LSCLC) 患者，因接受手术出现术后并发症而于术后一个月内死亡。对这些死亡患者进行尸检发现， 67% 患者已存在远处转移的病灶。 SCLC 远处转移部位以骨、肝、肾上腺和脑等器官为常见。

对于 SCLC ，临床分期标准可采用 AJCC/UICC 的 TNM 分期，或美国退伍军人医院（局限期和广泛期）的标准。从方便指导临床，美国退伍军人医院的分类方法更加符合而一直被临床广泛应用。所谓局限期 SCLC(LSCLC) 是指肿瘤病变局限在一侧胸腔能被同一个放射野所能包括的病变，反之被称为广泛期 SCLC(ESCLC) 。

对于初治 SCLC 进行精确临床分期和预测预后所需要的信息包括：完整病史和体检，病理切片会诊，胸部 X 片，胸部和上腹部（包括肝和肾上腺） CT ，脑 MR 或增强 CT ，骨扫描，血电解质，肌酐、尿素氮、肝功能（包括乳酸脱氢酶）等。除作为临床研究外，正电子断层扫描（ PET ）尚不作为 SCLC 临床分期所必需的常规检查项目。

SCLC 病情进展快，未经过治疗的患者中位生存期仅 2~4 个月。近 20 年来随着有效的化疗药物和综合性治疗策略采用， SCLC 的治疗疗效有显著提高，中位生存时间： ESCLC 为 7~10 个月，而 LSCLC 为 14~20 个月。现将近年来 SCLC 治疗的方面所形成的共识和 LSCLC 治疗中所存在的争议介绍如下：

一、 SCLC 中的共识

（一） LSCLC

除早期（ T 1-2 N 0 M 0 ）外，绝大多数患者需要应用化放疗综合性治疗。化疗作为 LSCLC 的基本治疗，其一线方案为 VP-16+DDP （ EP ）或 E+ 卡铂，化疗疗程数为 4~6 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3 ，卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程。放疗需要早期参与综合性治疗（通常在第 1~2 个疗程化疗完成后就参与），放疗化疗需要同步治疗。放疗范围为原发灶和同侧纵隔（也有主张进行累及野放疗），放疗标准剂量为 45Gy/30 次 /3 周，或 56Gy/40 次 /4 周。对于取得完全缓解患者，强烈建议应用脑预防性放疗（ PCI ）。 PCI 放疗剂量： 30~36Gy, 2~3Gy/ 次，或与之生物等效的剂量 。

（二）广泛期

一线化疗方案仍为 EP ；三药或四药的联合化疗并不优于 EP ；化疗疗程数为 4 个；化疗剂量 E 100mg/m 2 , D1~3+DDP 25mg/m 2 D1~3 ， 3 周 1 个疗程或 E 100mg/m 2 ， D1~3+ 卡铂 300mg/m 2 D1 ， 3 周 1 个疗程；增加化疗剂量或密度并不增加治疗疗效；即使老年患者或一般情况较差者也建议联合和足量化疗；对于取得完全缓解患者也建议行 PCI 。 PCI 方法同 LSCLC 的。

（三）复发或未控性

对于一般情况好的复发或未控的 SCLC 患者，建议应用二线化疗。该期患者的二线化疗多为姑息性，其目的是减轻患者痛苦和提高患者生存质量，因而二线化疗仅适合用于一般情况好的患者。由于目前尚无有效的二线化疗方案，因此二线化疗的选择应根据一线化疗应用情况而定。对于一线化疗有效和末次化疗距肿瘤进展的间隔时间大于 3 个月者，二线化疗仍可考虑继应用原一线化疗方案；反之二线化疗可考虑应用 Topotecan 或 Topotecan+DDP 的化疗 [2,3] 。 Topotecan 单药或与 DDP 联合应用作为复发或未控性 SCLC 的二线治疗的有效率为 24%~29% 。二线化疗也可以应用泰素、泰索帝或健择加或不加铂类化疗。

二、 LSCLC 治疗中所存在争议

尽管 LSCLC 仅占 SCLC 总数的 30%~40% ，然而新的化疗药物和综合性治疗模式应用显著提高了该期患者生存率，通过这些综合性治疗后，约 26% 患者能获得长期生存。该期别患者治疗所取得疗效与所选择治疗方法密切相关；另一方面 LSCLC 的治疗疗效仍欠满意，无论在化疗和放疗上均存在可提高的空间。下面就 LSCLC 近年来围绕着如何提高该期别患者疗效所进行的研究介绍如下：

（一） 放疗

LSCLC ，放疗是该期别患者治疗的重要手段。两个 Meta 分析确定了放疗参与小细胞肺癌治疗的重要性 [4,5] 。

13 项临床随机对照研究的 2000 余例患者进入分析，结果显示：常规放疗（ 40 ~50Gy ）加化疗组较单纯化疗组，将患者局控率提高 25%~30% ，生存率提高 5%~6% 。进一步分析：对于年轻患者化放疗综合性治疗所带来的优越性更加明显。然而，既使应用了局部放疗，约 50% 患者会出现胸腔内肿瘤控制失败（伴或不伴远处转移），这就提示 LSCLC 放疗技术应用方面仍存在一些问题，有待进一步改进。

1 ．放疗范围

传统放疗的范围包括原发病灶、双肺门、纵隔和锁骨上淋巴结。放射野通常较大，因而患者的放疗副反应大，耐受性差，放疗剂量也无发提高。以 EP 为代表的有效化疗药物应用于临床后，放疗范围是否还需要沿袭以前的传统做法来进行确定？这提出两个问题： 1 ）对无淋巴结转移的淋巴引流区域是否需要进行预防性放疗？目前尚无此方面的临床前瞻性研究资料，但根据美国肺癌多中心协助组的资料，可考虑将放疗范围缩小，不需要进行淋巴引流区域预防性照射 [6] 。本院资料： 1990 年代后期，我们采用了化疗联合 2 次 / 日的加速超分割放疗治疗 LSCLC ，放疗范围仅包括临床可见肿瘤病灶加上摆位和器官移动的误差。回顾性分析显示： 57 例患者进入研究组， 54 例完成了放疗，有原发灶和 / 或区域性复发 12 例，其中 70% 仍复发在放射野内，这提示 LSCLC 的放疗不做淋巴引流区域预防性照射是可行性的； 2 ）若胸部放疗开始于数程化疗后，放疗布野是按化疗前肿瘤范围还是按化疗后肿瘤范围来确定放疗靶体积？临床回顾性资料显示： SCLC 的复发多为肿瘤中心处而不是肿瘤的周边部位 [7,8] ， SWOG1987 年报道的临床前瞻性资料显示：对于化疗后取得部分缓解的患者随机分为按照化疗前或化疗后肿瘤大小来确定放疗范围，随访结果两组患者的局部复发率无差异性 [9] 。即使对于经过化疗后，肿瘤病灶完全消退取得完全缓解，临床上仍主张需要进行胸部放疗，放疗靶区建议照射化疗前所显示有累及的淋巴结引流区域，按照化疗后所显示的这些区域大小来勾画靶区。

2 ．放疗总剂量

目前尚无前瞻性研究来探讨高剂量的放疗在治疗 SCLC 中的价值。来自于美国 MGH 的回顾性资料显示：放疗剂量从 30Gy 提高到 50Gy ，肿瘤局部控制率也随之而提高 [10] 。与化疗同步应用的患者对放疗所能耐受的最大剂量为多少？来自于美国癌症和白血病协作组资料显示：限制 LSCLC 放疗剂量增加的主要因素为急性放射性食管损伤。患者所能耐受的最高放疗剂量依据不同时间剂量分割而不一， 2 次 / 日， 1.5Gy/ 次的分割方式的患者所能耐受的最大放疗剂量为 45Gy ； 1 次 / 日， 2Gy/ 次的最大放疗耐受剂量为 70Gy 。 Turrisi 报道了 2 次 / 日，总剂量为 45Gy/30 次的疗效， 5 年生存率为 26% ，而对照组为 16% ，但 2 次 / 日组治疗副反应也显著增加 [11] 。目前提高放疗剂量研究有两个。一是仍采用常规分割， 1 次 / 日， 2Gy/ 次的传统方法，将总剂量提高到 70Gy/35 次， 7 周。 Bogart 报告了其与化疗联合应用的疗效 [13] 。该研究所采用的综合性治疗策略为： 2 个疗程泰素（ 175mg/m 2 ， D1 ） +Topotecan(1mg/m 2 ， D1~5) 诱导化疗（辅以 GM-CSF 支持） +3 个疗程与放疗同步的化疗，同步化疗方案为卡铂（ AUC=5 ， D1 ） +VP-16(100mg/m 2 ， D1~3) ，放疗在同步应用卡铂 +VP-16 化疗的第一疗程同步应用。 63 例患者完成了诱导化疗后， 57 例进入其后的化疗放疗同步治疗而可以被用于评价治疗副反应。 57 例患者中 1 例死于治疗相关性疾病，正常组织 3/4 级治疗副反应发生率分别为 12%~16%/4%~5% 。 肿瘤治疗的总有效率为 92% ，中位生存期为 22.4 个月。另一提高剂量的临床研究来自于 MD Anderson 医院的 Komaki 。她报道了采用同步加量方法所进行的剂量递增的临床 I 期试验，总放疗疗程时间为 5 周，患者所能耐受的放疗剂量为 61.2Gy [12] 。但，该剂量加上同步化疗能使 LSCLC 疗效提高多少有待临床进一步研究。

3 ．放疗的时间剂量分割方法

由于 SCLC 潜在倍增时间短，理论上推测缩短放疗总疗程时间的加速超分割放疗有望提高其放疗效果。目前文献上有两个前瞻性研究分析了非常规分割与常规分割放疗的疗效差异。 Turrisi 报道了 2 次 / 日，总剂量为 45Gy/30 次加速超分割与 45Gy/25 次， 5 周常规分割的两种放疗疗效的差异。加速超分割组 5 年生存率为 26% ，而常规分割组为 16% ，但前者 3 级放射性食管损伤发生率明显增加（ 26%Vs 11% ），余治疗副反应无差异性 [11] 。另一前瞻性研究来自于美国北方中心肿瘤治疗组， 2004 年 SCHILD 报道其长期疗效 [14] 。该研究中所采用的放疗方案分别为研究组的 24Gy/16 次，中间休息 2.5 周，再放疗 24Gy/16 次，常规组放疗为 50.4Gy/28 次。放疗均在 EP 方案化疗的第 4 周期开始同步应用。 310 例患者进入本研究， 5 年生存率分段超分割组和常规分割放疗组分别为 22% 和 21% ，两者无显著差异，但分段超分割组 3 级及以上放射性食管损伤发生率显著高于每天 1 次常规分割放疗组。有学者认为本研究方案中， 2 次 / 天放疗组因为放疗中间有 2.5 周休息的时间，总放疗疗程时间无缩短，这可能造成其未较常规分割放疗提高治疗效果的原因。

4 ． 放疗何时参与化放疗综合性治疗

这是目前研究较多的临床问题。 2004 年两项 Meta 分析显示：放疗早期参与能提高 LSCLC 综合治疗疗效。 HUNCHAREK 的资料显示：放疗早期参与尤其是在化疗方案为 EP 方案组能显著提高 LSCLC 疗效 [15] 。 Fried 等也做了类似研究 [16] 。他收集了 1985 年起有关比较放疗何时参与 LSCLC 综合治疗的所有随机研究。符合入组条件共 7 项，患者 1524 例。该学者将放疗参与时间的定义为：早期参与组为初次化疗后 9 周内放疗参与综合性治疗者，反之为放疗晚期参与组。结果显示：放疗早期参与组能显著提高患者近期生存疗效，对 3 、 5 年生存提高也有增加趋势。进一步亚组分析：对放疗方法为超分割，化疗为以铂类为基础联合化疗组，放疗早期参与对治疗疗效提高更加明显。但， 2005 年来自于 Cochrane Database Syst Rev 的文章显示 [17] ：若以化疗第 1 疗程后 30 天以内放疗参与 LSCLC 治疗定义为放疗早期参与，而不是以 90 天为时间界点，则放疗早和晚参与对 LSCLC 疗效无显著影响。但，若注意的到总放疗疗程时间对 LSCLC 治疗疗效的影响，将放疗总疗程时间是否在 30 天以内为重要指标考虑到 Meta 分析内， Ruysscher 认为放疗早期参与对提高患者的 5 年生存率仍是有显著临床价值的 [18] 。从这些 Meta 分析得出总体认识：放疗早期参与在放疗总疗程时间小于 30 天，化疗方案为 EP 或含有 DDP 组更显示出提高患者长期生存疗效的价值。

5 ． PCI 问题

LSCLC 经过综合性治疗后， 50% 患者能取得 CR ， 5 年生存率为 20% 。随着新的化疗药物和最佳综合治疗的模式形成，经综合性治疗后， SCLC 的生存率有望进一步提高。在长期生存患者中，约 30% 患者会出现脑转移的表现。脑转移将严重影响患者生存质量和直接导致患者的死亡，因此如何降低 SCLC 脑转移是临床值得关心的问题。

现有的临床 III 期研究中，多数资料显示 LSCLC 经过诱导治疗后取得完全缓解者， PCI 能提高患者生存率。一项 987 例患者的 Meta 分析显示： PCI 使 LSCLC 患者 3 年生存率提高了 5.4% 。 [19]

基于以上的研究目前对于 SCLC 预防性放疗的共同认识为： 1 ） 对经治疗后取得 CR 成人患者，建议应用 PCI ； 2 ） PCI 何时开始应用的最佳时间尚未确定，多数学者认为应在化疗结束后尽可能早进行； 3 ）短期随访资料显示： PCI 不会产生显著的神经系统后遗症； 4 ）短期随访资料显示 PCI 不会影响患者生活质量，但对长期生存患者是否会有影响有待进一步观察； 5 ） PCI 放疗方法： 30~36Gy ， 2~3Gy/ 次，或与之生物等效的剂量 [20] 。

（二）化疗有关问题的争议

1 ．何谓最佳联合化疗方案

如同 ESCLC 一样，治疗 LSCLC 的有效化疗药物也是 EP 或铂类为基础联合化疗等 [21] 。常用于 LSCLC 的化疗方案为 CAV 和 EP 。 CAV 常见的副作用为神经和心脏毒性， EP 的副作用为粒细胞和神经毒性。 CAV 和 EP 方案哪一个疗效更好？文献上多数资料认为两者之间疗效无差异性，只是表现化疗副反应的表型不同而已。有一项临床 III 期研究显示： LSCLC 中应用 EP 方案化疗的中位生存期为 14.5 个月，显著优于 CAV 方案化疗的 9.7 个月 [22] 。若考虑到 EP 化疗所造成的食管、心脏和造血系统毒性反应均较低，与胸部放疗的副反应无显著重叠性，因而该方案的化疗更加适合于 LSCLC 化放疗同步治疗 [23,4] 。

2 ．不同化疗方案交替应用的价值

因 LSCLC 对化疗药物能产生药物耐受性，理论上推测，不同化疗方案交替应用较单纯应用某一化疗方案能克服肿瘤细胞对药物产生的耐受性，因而能提高化疗的疗效。目前文献上有四项关于此方面的前瞻性研究资料。其中仅一项资料显示：交替应用化疗较单用某一化疗方案能提高治疗疗效，余临床研究显示化疗方案交替应用并不能提高治疗效果 [25-8] 。

3 ． VP-16 最佳应用方法

VP-16 是 SCLC 化疗中重要的药物之一，体外实验资料显示：将肿瘤细胞长时间暴露于 VP-16 环境内，能提高 VP-16 对肿瘤细胞的杀灭效应。临床资料也显示：若将 Vp-16 分成 5 天应用较 1 天应用显著提高了治疗的有效性，中位生存期分别为 14 个月和 11 个月（ P =0.03 ） [29] 。另一项研究，比较了 EP 方案中两个化疗药物给药的先后次序对化疗效果的影响。结果显示：若 EP 方案为静脉冲击性给药，化疗药物的给药次序为先 DDP 再给 VP-16 为佳 [30] 。

4 ．化疗疗程数和巩固性化疗的问题

两项临床研究探讨了减少化疗总疗程次数对 LSCLC 治疗效果影响，分别将化疗总疗程数从 6 个疗程或 8 个疗程减少到 4 个疗程，结果显示：疗程数量从 6~8 个疗程减少到 4 个，并不降低治疗的效果 [31,32] 。另四项研究比较了诱导化疗有效或病情无进展患者是否需要应用化疗来进行维持治疗。进入研究的患者为诱导治疗未出现疾病进展的患者被随机分入应用维持化疗或不用维持化疗的观察组。其中三项研究均显示：维持化疗并不能进一步提高治疗疗效，其中一项研究显示维持化疗增加了治疗副反应降低了患者生活质量 [33-6] 。但， Hakan Bozcuk 的 meta 采用 Meta 方法，分析了 14 项临床 III 期研究共 2550 例患者（包含局限期和广泛期患者）的资料 [37] 。结果显示：维持化疗能提高患者 1 年和 2 年生存率。但由于每项临床 III 期研究无论从患者和治疗方法间均存在显著不一致性，因此该结论尚需要进行进一步临床 III 期研究进行验证。另外该 Meta 分析目前也不能回答维持化疗中一些具体问题：如哪些患者需要用？若需要，则需要几个疗程和需要用什么化疗方案等问题。

5 ．化疗强度增加是否能增加治疗效果的问题

增加化疗强度的途径包括： 1 ）提高联合化疗中药物的用量； 2 ）缩短化疗用药间期； 3 ）提高联合化疗中药物剂量和缩短化疗间期同步； 4 ）在一标准化疗基础上增加新的化疗药物等。增加化疗强度是否能提高 LSCLC 的疗效，临床上一直存在不同意见，早期临床研究的 Meta 分析显示：增加化疗强度对 LSCLC 疗效提高作用并不一致 [38] 。然而近期临床 III 期研究结果显示：若化疗强度增加 7%~33% ，能显著提高 SCLC 的治疗疗效 [39,40,41] 。这些适当提高化疗剂量强度能提高 SCLC 治疗的疗效报道为我们设计新的综合性治疗方案提供新思路。

（三）手术参与治疗的问题

对于手术在 LSCLC 治疗中价值，多数学者认为仅 LSCLC 中早期患者（ T 1-2 N 0 M 0 ），手术参与的价值较为明显。这些患者临床上多为术前无病理发生在周围肺孤立性结节的表现，术后病理确诊为 SCLC 。对于这些患者，术后是否需要进行辅助性治疗要根据术后病理来确定。若术后病理仍为 T 1-2 N 0 M 0 ，术后补充 4~6 个疗程 EP 方案化疗；若术后显示肺门和或纵隔淋巴结转移，除术后辅助化疗外，还需要补充放疗。对于 LSCLC 中晚期患者（ IIIa 、 IIIb 期），早期关于诱导化疗后加手术切除治疗 SCLC 的几项临床研究均未获得满意生存疗效。但以往这些研究均存在以下问题： 1 ）联合化疗中无铂类药物； 2 ）手术参与多在治疗疗程的后半程； 3 ）无化放疗同步应用； 4 ）用于精确临床分期的手段不够等。

基于以上原因和现有的临床资料，若 LSCLC 患者通过化疗获得全身控制机会，局部和区域性的强烈而有效的局部治疗可能是提高患者生存疗效的重要途径，而且在手术参与的 SCLC 的临床资料中，手术切除后的肺标本中 50% 仍可见肿瘤细胞因而提示现有的治疗手段中局部治疗作用仍未达到理想的局部控制水平。现有部分作者在尝试以下情况下的 LSCLC 中手术参与的价值： 1 ）局限期中晚期患者采用诱导治疗后在行手术切除 [42] ； 2 ）诱导治疗后，肿瘤退缩不明显者； 3 ）化放综合性治疗失败患者 [43] 。

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• Eberhardt W, et al. Prognostically orientated multimodality treatment including surgery for selected small cell lung cancer patients stages Ib to IIIb, lung term results of a phase II trial. Br J Cancer, 1999, 81:1206-12.

• Andrzej Badzio, et al. A retrospective comparative study of surgery followed by chemotherapy vs. non-surgical management in limited-disease small cell lung cancer European Journal of Cardio-thoracic. Surgery, 2004,26: 183 –188.

对于1.7m2 的体表面积，要求总量为1.7*300=510mg

可以这样给用

inj NS 250ml

inj VP-16 0.2 /ivgtt qd*2

inj NS 250ml

inj VP-16 0.1/ivgtt st 第三天

这样总量上就基本上达到了，护理部（或配置中心）化药也方便