【综述】金属离子在帕金森病发病机制中的作用研究进展

铁是中枢神经系统中最多的金属元素，参与氧气运输和储存、线粒体呼吸以及DNA合成等；铁作为酪氨酸羟化酶和色氨酸羟化酶的辅助因子，还参与儿茶酚胺和5-羟色胺的合成；在边缘系统中，铁对多巴胺的合成至关重要[1,5]。细胞中铁的转运由铁调节蛋白（iron regulatory proteins，IRP）中的IRP-1和IRP-2控制，主要通过调控铁摄取（以转铁蛋白-转铁蛋白受体为主）、储存（以铁蛋白为主）、流出（以铁转运蛋白为主）相关蛋白的翻译过程来调节铁的稳态[7]。这些稳态的破坏可造成铁的蓄积，导致以铁作为辅助因子的蛋白质氧化损伤和功能丧失，影响氧/二氧化碳运输、细胞呼吸和多巴胺合成等[8]。

随着年龄的增长，脑内铁含量也会增加，过量的铁通过Fenton反应产生过多的活性氧，造成强烈的氧化应激反应，导致细胞损伤。铁稳态破坏可能是帕金森病发生的潜在危险因素，帕金森病患者黑质中铁的蓄积可能与铁被异常地传递给线粒体有关，多巴胺能神经元中线粒体功能障碍可能导致铁-硫簇合成减少，激活IRP-1与mRNAs结合，促进转铁蛋白-转铁蛋白受体的合成，导致铁的沉积[9]。另外，过量的铁还可降低还原型谷胱甘肽的水平，促进氧化型谷胱甘肽的形成，导致谷胱甘肽依赖性抗氧化防御功能受损，诱导脂质过氧化，造成多巴胺能神经元突触功能障碍和神经元死亡[10,11]。

在帕金森病患者多巴胺能神经元线粒体的电子传递链中，多巴胺经铁介导的氧化还原反应，发生非酶性氧化，在神经元内产生大量自由基，损害神经元[12,13]。另外，Fe2+还可与α-突触核蛋白带负电荷的C端相互作用，加速其聚集，且铁的氧化还原反应能促进α-突触核蛋白寡聚化；相反，α-突触核蛋白的过表达也会加剧细胞内铁离子聚集[14]。另有研究者发现，帕金森病患者多巴胺能神经元中介导神经兴奋性传递的N-甲基-D-天冬氨酸受体-1表达显著增加[15]，通过调控转铁蛋白激活N-甲基-D-天冬氨酸受体-1，可导致铁的异常蓄积[16]。铁代谢异常还会引起少突胶质细胞激活，产生炎性反应，对多巴胺能神经元细胞造成炎性损伤[17]。

锌是中枢神经系统的第二大金属元素，富含锌的神经元位于嗅球、皮质、小脑和边缘系统，而边缘系统以海马体、皮质下区域、扣带回皮质和丘脑等区域为著。锌可作为神经递质参与细胞间信号传递[18]，在谷氨酰胺能神经元的神经递质传递过程中，锌和谷氨酰胺在突触间隙一并被释放，释放的锌离子作用于N-甲基-D-天冬氨酸、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸和γ-氨基丁酸受体，调节细胞的信号转导和突触的可塑性。另外，锌可抑制谷氨酸脱羧酶（一种参与γ-氨基丁酸合成的酶）的活性，减少γ-氨基丁酸的合成，调节神经元的兴奋性[19]。

研究显示，锌离子浓度失衡时可代偿性提高锌转运体的数目，亦可引起铜、镍和某些有毒金属的蓄积[1]。锌在中枢神经系统的蓄积对多巴胺能神经元和神经胶质细胞产生毒性作用，常通过上调细胞色素C和凋亡诱导因子等凋亡前体蛋白的表达，造成细胞器破坏、DNA断裂和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）活性增加，引起线粒体功能障碍和神经元死亡[20]。

在生理条件下，α-突触核蛋白以单体或四聚体的形式存在，由泛素蛋白酶系统（ubiquitin proteasome system，UPS）降解[21]。研究发现，经锌处理的小鼠出现神经行为学异常，纹状体内多巴胺减少以及多巴胺能神经元丢失、黑质中α-突触核蛋白水平增高[22]，这表明锌离子可诱导黑质多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的表达和聚集，聚集的α-突触核蛋白加速多巴胺能神经元的死亡，且聚集的α-突触核蛋白显著降低了与UPS相关的胰蛋白酶、糜蛋白酶、caspase的活性，抑制UPS的功能，UPS功能障碍进一步加剧α-突触核蛋白的蓄积，最终导致多巴胺能神经元变性、死亡[23]。

锌是中枢神经系统的第二大金属元素，富含锌的神经元位于嗅球、皮质、小脑和边缘系统，而边缘系统以海马体、皮质下区域、扣带回皮质和丘脑等区域为著。锌可作为神经递质参与细胞间信号传递[18]，在谷氨酰胺能神经元的神经递质传递过程中，锌和谷氨酰胺在突触间隙一并被释放，释放的锌离子作用于N-甲基-D-天冬氨酸、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸和γ-氨基丁酸受体，调节细胞的信号转导和突触的可塑性。另外，锌可抑制谷氨酸脱羧酶（一种参与γ-氨基丁酸合成的酶）的活性，减少γ-氨基丁酸的合成，调节神经元的兴奋性[19]。

研究显示，锌离子浓度失衡时可代偿性提高锌转运体的数目，亦可引起铜、镍和某些有毒金属的蓄积[1]。锌在中枢神经系统的蓄积对多巴胺能神经元和神经胶质细胞产生毒性作用，常通过上调细胞色素C和凋亡诱导因子等凋亡前体蛋白的表达，造成细胞器破坏、DNA断裂和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase）活性增加，引起线粒体功能障碍和神经元死亡[20]。

在生理条件下，α-突触核蛋白以单体或四聚体的形式存在，由泛素蛋白酶系统（ubiquitin proteasome system，UPS）降解[21]。研究发现，经锌处理的小鼠出现神经行为学异常，纹状体内多巴胺减少以及多巴胺能神经元丢失、黑质中α-突触核蛋白水平增高[22]，这表明锌离子可诱导黑质多巴胺能神经元中α-突触核蛋白的表达和聚集，聚集的α-突触核蛋白加速多巴胺能神经元的死亡，且聚集的α-突触核蛋白显著降低了与UPS相关的胰蛋白酶、糜蛋白酶、caspase的活性，抑制UPS的功能，UPS功能障碍进一步加剧α-突触核蛋白的蓄积，最终导致多巴胺能神经元变性、死亡[23]。

铜是除铁和锌以外，中枢神经系统中较多的金属离子，脑内铜含量最高者为蓝斑和黑质。铜是一种具有氧化还原活性的金属，作为多种酶的辅助因子和（或）结构成分，参与细胞呼吸、自由基解毒、铁代谢以及神经递质、神经肽和激素的合成；还与血管发生、神经调节等过程有关[24]。脑内铜的稳态由神经元、星形胶质细胞和血-脑屏障共同调节[25]，铜通过血-脑屏障进入脑内需铜转运体-1（copper transporters-1，CTR-1）和铜转运磷酸化ATP酶-7（copper transporting phosphorylated ATPase-7，ATP-7）的联合作用[26]。

铜离子的稳态主要由铜转运体、ATP-7A和ATP-7B和其他铜调节蛋白共同作用，故这些系统的功能障碍可能导致游离铜离子的含量增加，造成多巴胺能神经元的氧化损伤[27]。铜离子的稳态失衡还可导致铜离子依赖性蛋白功能的丧失，从而对细胞能量代谢、氧化应激反应和多巴胺合成产生负性作用[1,13]。另外，研究者发现帕金森病患者黑质中CTR-1水平下降，而活化的星形胶质细胞中的金属硫蛋白-Ⅰ和金属硫蛋白-Ⅱ水平增高，这反映在帕金森病中，即表现为因铜稳态丧失而引起的炎性反应[28]。

在帕金森病患者的脑脊液和黑质中均检测到高浓度的铜，已证实铜能与可溶性α-突触核蛋白高亲和力的结合，加速可溶性α-突触核蛋白的聚集[29]，而α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的表达会随着铜离子水平的改变而改变[30]。另外，铜可抑制多巴胺能神经元中谷胱甘肽过氧化物酶-1的表达，改变基底神经节中的多巴胺能神经元，导致帕金森病的发生[31]。在超氧化物、抗坏血酸或谷胱甘肽等还原剂存在的氧化还原反应中，铜可以通过Haber-Weiss循环催化过氧化氢产生高活性羟基自由基，诱导DNA氧化和断裂，在多巴胺能神经元中引发氧化损伤；铜还可通过裂解脂质以加速脂质过氧化反应，引起链式反应，产生烷氧基和过氧化氢自由基，损害多巴胺能神经元[32]；另外，铜可与蛋白质直接结合，研究发现，X-连锁凋亡抑制体是一种抗凋亡蛋白，可与特定的caspase结合，引起蛋白质构象改变，降低其半衰期；铜与X-连锁凋亡抑制体结合，使多巴胺能神经元易受到凋亡刺激的影响，加速其凋亡[33]。

铜是除铁和锌以外，中枢神经系统中较多的金属离子，脑内铜含量最高者为蓝斑和黑质。铜是一种具有氧化还原活性的金属，作为多种酶的辅助因子和（或）结构成分，参与细胞呼吸、自由基解毒、铁代谢以及神经递质、神经肽和激素的合成；还与血管发生、神经调节等过程有关[24]。脑内铜的稳态由神经元、星形胶质细胞和血-脑屏障共同调节[25]，铜通过血-脑屏障进入脑内需铜转运体-1（copper transporters-1，CTR-1）和铜转运磷酸化ATP酶-7（copper transporting phosphorylated ATPase-7，ATP-7）的联合作用[26]。

铜离子的稳态主要由铜转运体、ATP-7A和ATP-7B和其他铜调节蛋白共同作用，故这些系统的功能障碍可能导致游离铜离子的含量增加，造成多巴胺能神经元的氧化损伤[27]。铜离子的稳态失衡还可导致铜离子依赖性蛋白功能的丧失，从而对细胞能量代谢、氧化应激反应和多巴胺合成产生负性作用[1,13]。另外，研究者发现帕金森病患者黑质中CTR-1水平下降，而活化的星形胶质细胞中的金属硫蛋白-Ⅰ和金属硫蛋白-Ⅱ水平增高，这反映在帕金森病中，即表现为因铜稳态丧失而引起的炎性反应[28]。

在帕金森病患者的脑脊液和黑质中均检测到高浓度的铜，已证实铜能与可溶性α-突触核蛋白高亲和力的结合，加速可溶性α-突触核蛋白的聚集[29]，而α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的表达会随着铜离子水平的改变而改变[30]。另外，铜可抑制多巴胺能神经元中谷胱甘肽过氧化物酶-1的表达，改变基底神经节中的多巴胺能神经元，导致帕金森病的发生[31]。在超氧化物、抗坏血酸或谷胱甘肽等还原剂存在的氧化还原反应中，铜可以通过Haber-Weiss循环催化过氧化氢产生高活性羟基自由基，诱导DNA氧化和断裂，在多巴胺能神经元中引发氧化损伤；铜还可通过裂解脂质以加速脂质过氧化反应，引起链式反应，产生烷氧基和过氧化氢自由基，损害多巴胺能神经元[32]；另外，铜可与蛋白质直接结合，研究发现，X-连锁凋亡抑制体是一种抗凋亡蛋白，可与特定的caspase结合，引起蛋白质构象改变，降低其半衰期；铜与X-连锁凋亡抑制体结合，使多巴胺能神经元易受到凋亡刺激的影响，加速其凋亡[33]。

锰是一种重要的微量营养元素，可与血清蛋白或转铁蛋白结合，经脉络丛毛细血管内皮进入大脑。锰在免疫反应、调控血糖、三磷酸腺苷代谢、生殖、消化和骨骼生长中发挥重要作用。锰在大脑中分布不均，多分布于苍白球、尾状核和壳核[34]。锰离子常被星形胶质细胞和多巴胺能神经元所摄取，且可利用二价阳离子转运体（如钙离子单转运体）在线粒体和细胞核内蓄积[13,35]。星形胶质细胞对锰有很强的蓄积能力，锰诱导的神经毒性与星形胶质细胞对谷氨酰胺的吸收降低，导致神经元兴奋性毒性有关[36,37]。

流行病学表明早发型帕金森病与工业排放物中锰含量增加有关，人群中帕金森病发生率的增加与粉尘中锰浓度增加相关。长期暴露于锰会出现多种神经毒性症状，以锥体外系表现为著[38]。荟萃分析显示循环中锰离子浓度增高可能是帕金森病发生的潜在危险因素[39]。

目前对锰的神经毒性机制的研究多集中在啮齿类动物。锰的神经毒性可能源于其对高水平神经黑色素区域的亲和力，以及它对多重氧化环境的耐受力，导致多巴胺的自身氧化和活性氧自由基的产生[34]。锰常通过氧化应激反应、影响线粒体功能、拮抗蛋白稳态、破坏多巴胺能神经突触功能、激活内质网应激、激活凋亡和坏死信号通路等方式对多巴胺能神经元产生损害作用[40]。在多巴胺能神经元中，锰可通过caspase-3依赖性蛋白激酶C-δ加速神经元的凋亡[39]。此外，因锰与铁共享转运蛋白，锰也可显著改变铁和钙稳态，体内低水平的铁可促进大脑对锰的吸收，对多巴胺能神经元产生神经毒性作用[41]。锰的毒性作用还可能与多巴胺能和胆碱能系统之间的失衡有关，因乙酰胆碱是神经系统中重要的兴奋性神经递质，调节基本的运动和认知功能，锰对胆碱能系统的影响可能导致运动能力和学习、记忆功能受损[41]。

研究表明，SNCA基因在帕金森病的发病过程中起着关键作用，且SNCA基因的表达可能受到FGF-20基因的间接调控[36]，锰可通过下调miRNA-7和miRNA-433水平导致SNCA基因和FGF-20基因过表达，miRNA-433和miRNA-7表达减少导致FGF-20表达升高也可能影响SNCA的表达。在锰诱导的神经毒性机制中，这些miRNA被认为可能是多巴胺能神经元的关键保护因素[42]。

锰是一种重要的微量营养元素，可与血清蛋白或转铁蛋白结合，经脉络丛毛细血管内皮进入大脑。锰在免疫反应、调控血糖、三磷酸腺苷代谢、生殖、消化和骨骼生长中发挥重要作用。锰在大脑中分布不均，多分布于苍白球、尾状核和壳核[34]。锰离子常被星形胶质细胞和多巴胺能神经元所摄取，且可利用二价阳离子转运体（如钙离子单转运体）在线粒体和细胞核内蓄积[13,35]。星形胶质细胞对锰有很强的蓄积能力，锰诱导的神经毒性与星形胶质细胞对谷氨酰胺的吸收降低，导致神经元兴奋性毒性有关[36,37]。

流行病学表明早发型帕金森病与工业排放物中锰含量增加有关，人群中帕金森病发生率的增加与粉尘中锰浓度增加相关。长期暴露于锰会出现多种神经毒性症状，以锥体外系表现为著[38]。荟萃分析显示循环中锰离子浓度增高可能是帕金森病发生的潜在危险因素[39]。

目前对锰的神经毒性机制的研究多集中在啮齿类动物。锰的神经毒性可能源于其对高水平神经黑色素区域的亲和力，以及它对多重氧化环境的耐受力，导致多巴胺的自身氧化和活性氧自由基的产生[34]。锰常通过氧化应激反应、影响线粒体功能、拮抗蛋白稳态、破坏多巴胺能神经突触功能、激活内质网应激、激活凋亡和坏死信号通路等方式对多巴胺能神经元产生损害作用[40]。在多巴胺能神经元中，锰可通过caspase-3依赖性蛋白激酶C-δ加速神经元的凋亡[39]。此外，因锰与铁共享转运蛋白，锰也可显著改变铁和钙稳态，体内低水平的铁可促进大脑对锰的吸收，对多巴胺能神经元产生神经毒性作用[41]。锰的毒性作用还可能与多巴胺能和胆碱能系统之间的失衡有关，因乙酰胆碱是神经系统中重要的兴奋性神经递质，调节基本的运动和认知功能，锰对胆碱能系统的影响可能导致运动能力和学习、记忆功能受损[41]。

研究表明，SNCA基因在帕金森病的发病过程中起着关键作用，且SNCA基因的表达可能受到FGF-20基因的间接调控[36]，锰可通过下调miRNA-7和miRNA-433水平导致SNCA基因和FGF-20基因过表达，miRNA-433和miRNA-7表达减少导致FGF-20表达升高也可能影响SNCA的表达。在锰诱导的神经毒性机制中，这些miRNA被认为可能是多巴胺能神经元的关键保护因素[42]。

铅是一种公认的神经毒素，可通过呼吸系统和消化系统进入血液循环，分布至全身各个器官。流行病学显示，发育早期长期接触铅会引起神经行为的缺陷，主要表现为智力低下、注意力缺陷和攻击性行为[43]。铅暴露会增加帕金森病的发病风险，可能是帕金森病痴呆的潜在危险因素[44]。

铅可与生物金属（如锌、钙、铁）竞争结合金属相关性位点，以分子模拟的形式通过血脑屏障，在颅内广泛聚集，以海马、杏仁核、脉络丛为著，引起神经元丢失、神经递质功能障碍。其发生机制可能是氧化应激：铅能与巯基结合，影响各种酶的活性，从而诱导铁依赖性脂质过氧化、损伤线粒体，并干扰机体的抗氧化能力，影响神经递质的正常储存和释放，破坏胆碱能、谷氨酸能和多巴胺能系统的相关过程，引起帕金森病患者的学习功能和执行功能下降[45]。另外，慢性铅中毒可减少多巴胺的释放，降低多巴胺D1受体的敏感性，促进突触核蛋白聚集，显著影响多巴胺能神经元的功能[46]；铅还可干扰钙离子信号转导，损伤Ca2+/钙调蛋白依赖性神经元型和内皮型一氧化氮合酶的活化，导致神经兴奋性毒性和多巴胺能神经元的凋亡[47]。

铅是一种公认的神经毒素，可通过呼吸系统和消化系统进入血液循环，分布至全身各个器官。流行病学显示，发育早期长期接触铅会引起神经行为的缺陷，主要表现为智力低下、注意力缺陷和攻击性行为[43]。铅暴露会增加帕金森病的发病风险，可能是帕金森病痴呆的潜在危险因素[44]。

铅可与生物金属（如锌、钙、铁）竞争结合金属相关性位点，以分子模拟的形式通过血脑屏障，在颅内广泛聚集，以海马、杏仁核、脉络丛为著，引起神经元丢失、神经递质功能障碍。其发生机制可能是氧化应激：铅能与巯基结合，影响各种酶的活性，从而诱导铁依赖性脂质过氧化、损伤线粒体，并干扰机体的抗氧化能力，影响神经递质的正常储存和释放，破坏胆碱能、谷氨酸能和多巴胺能系统的相关过程，引起帕金森病患者的学习功能和执行功能下降[45]。另外，慢性铅中毒可减少多巴胺的释放，降低多巴胺D1受体的敏感性，促进突触核蛋白聚集，显著影响多巴胺能神经元的功能[46]；铅还可干扰钙离子信号转导，损伤Ca2+/钙调蛋白依赖性神经元型和内皮型一氧化氮合酶的活化，导致神经兴奋性毒性和多巴胺能神经元的凋亡[47]。

汞是一种常见的重金属，包括单质汞、无机汞和有机汞，多以甲基汞、乙基汞和氧化型Hg2+的形式存在，易被呼吸道和胃肠道吸收。汞具有极强的神经毒性，引起的症状复杂、广泛，包括感觉障碍、言语障碍、认知和行为变化、共济失调和癫痫发作等[48,49]。

汞引起帕金森病的退行性改变是一个值得被关注的问题，有机汞对高尔基体、内质网和溶酶体脂质膜上的含半胱氨酸蛋白的巯基具有特殊的亲和力[50]，汞与其结合形成复合物，经L-型中性氨基酸转运体穿过血脑屏障进入多巴胺能神经元内，诱导神经元的过度氧化应激，损伤DNA、线粒体和脂质膜，降低抗氧化酶的水平，并加剧神经炎性反应[51]；汞可过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，使细胞内Ca2+水平升高，引起神经元骨架蛋白的解体，并改变多巴胺能神经元的兴奋性[52]；汞还能抑制谷氨酸的摄取，促进谷氨酸向神经元外释放[53]，影响多巴胺能神经元的正常功能。

汞是一种常见的重金属，包括单质汞、无机汞和有机汞，多以甲基汞、乙基汞和氧化型Hg2+的形式存在，易被呼吸道和胃肠道吸收。汞具有极强的神经毒性，引起的症状复杂、广泛，包括感觉障碍、言语障碍、认知和行为变化、共济失调和癫痫发作等[48,49]。

汞引起帕金森病的退行性改变是一个值得被关注的问题，有机汞对高尔基体、内质网和溶酶体脂质膜上的含半胱氨酸蛋白的巯基具有特殊的亲和力[50]，汞与其结合形成复合物，经L-型中性氨基酸转运体穿过血脑屏障进入多巴胺能神经元内，诱导神经元的过度氧化应激，损伤DNA、线粒体和脂质膜，降低抗氧化酶的水平，并加剧神经炎性反应[51]；汞可过度激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体，使细胞内Ca2+水平升高，引起神经元骨架蛋白的解体，并改变多巴胺能神经元的兴奋性[52]；汞还能抑制谷氨酸的摄取，促进谷氨酸向神经元外释放[53]，影响多巴胺能神经元的正常功能。

帕金森病是一种多结构、多环路受损，且临床表现复杂的疾病，目前帕金森病的发病机制尚不明确，铁、锌、铜、锰等生物金属离子的稳态失衡，铅、汞等重金属在脑内的蓄积，均可能通过氧化应激，影响线粒体功能、增加蛋白质聚集等，引起多巴胺能神经元变性、坏死，在帕金森病的发病中占据一席之地。加强对金属离子的认识，有助于进一步阐明帕金森病的病理学机制，以提高帕金森病的早期诊断。

帕金森病是一种多结构、多环路受损，且临床表现复杂的疾病，目前帕金森病的发病机制尚不明确，铁、锌、铜、锰等生物金属离子的稳态失衡，铅、汞等重金属在脑内的蓄积，均可能通过氧化应激，影响线粒体功能、增加蛋白质聚集等，引起多巴胺能神经元变性、坏死，在帕金森病的发病中占据一席之地。加强对金属离子的认识，有助于进一步阐明帕金森病的病理学机制，以提高帕金森病的早期诊断。返回搜狐，查看更多