通过蛋白质设计克服对金属选择性的普遍限制,Nature

选择性金属配位是金属蛋白功能的核心：1,2每个金属蛋白必须与其同源金属因子配对，以发挥其生物学作用3。然而，仅通过 3D 蛋白质结构实现金属选择性是一个巨大的挑战，因为金属配位氨基酸功能的集合有限，并且蛋白质具有固有的灵活性，这阻碍了金属3,4的空间选择。天然蛋白质的金属结合亲和力主要由金属离子的电子特性决定，并遵循 Irving-Williams 系列5 (Mn 2+  < Fe 2+  < Co 2+  < Ni 2+  < Cu2+  > Zn 2+ )，少数例外6,7。因此，金属蛋白压倒性地结合 Cu 2+和 Zn 2+，而不管它们的活性位点的性质和它们的同源金属离子1,3,8。这导致有机体进化出复杂的稳态机制和非平衡策略，以实现正确的金属形态1,3,8,9,10。在这里，我们报告了一种人工二聚蛋白 (AB) 2，它在热力学上克服了体外和细胞中的欧文-威廉姆斯限制，有利于低欧文-威廉姆斯过渡金属与 Cu 2+的结合，欧文-威廉姆斯系列中最主要的离子。与通过结构预组织实现特异性的分子设计惯例相反，(AB) 2被故意设计为灵活的。这种灵活性使 (AB) 2能够采用相互排斥的、金属依赖的构象状态，这导致发现结构耦合的配位位点通过强制不利的配位几何结构不利于Cu 2+离子。除了强调灵活性是蛋白质设计中的重要元素外，我们的结果还说明了构建选择性金属螯合剂的设计原则。

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Selective metal coordination is central to the functions of metalloproteins:1,2 each metalloprotein must pair with its cognate metallocofactor to fulfil its biological role3. However, achieving metal selectivity solely through a three-dimensional protein structure is a great challenge, because there is a limited set of metal-coordinating amino acid functionalities and proteins are inherently flexible, which impedes steric selection of metals3,4. Metal-binding affinities of natural proteins are primarily dictated by the electronic properties of metal ions and follow the Irving–Williams series5 (Mn2+