支气管镜诊断呼吸机相关性肺炎的研究进展

关于诊断呼吸机相关性肺炎(VAP)的侵入性诊断技术的争论已经持续了很多年。最近的主要指南在VAP的诊断方法上有所不同。美国胸科学会/美国传染病学会(ATS/IDSA)指南建议使用气管内抽吸样本，其他主要国际指南提倡使用支气管镜和侵入性技术来提高诊断准确率。这导致许多国家、卫生保健系统和个别临床医生在确定诊断呼吸机相关性肺炎(VAP)的最佳方法方面仍存在疑问。

因此，实施更加个性化的治疗方法最终将有利于患者的治疗。最近的一项荟萃分析发现气管内吸痰(ETA)的敏感性高于支气管肺泡灌洗(BAL) (75.7 vs 71.1%)，但特异性较差(67.9 vs 79.6%)。两种建议的支持者都承认，争论的关键是临床结果表明感染(发烧、白细胞增多、影像学浸润变化等)经常在有和没有VAP的通气患者中观察到，使临床诊断既不特异性也不敏感。肺组织学被认为是确定肺炎存在的最佳标准，需要记录肺泡间隙炎症，伴有中性粒细胞、纤维性渗出物和细胞碎片的强烈浸润，特别是在末梢细支气管周围。

由于支气管肺泡灌洗(BAL)收集了大量肺区域(使用120 mL BAL时约有100万个肺泡液)的支气管肺泡腔室的细胞和液体，它是目前唯一能够记录该水平上是否存在感染以及潜在病原体存在的工具。肺泡中性粒细胞的评估有助于危重患者迅速排除细菌性肺炎，当BAL中性粒细胞百分比低于50%，同时革兰氏染色阴性时，阴性预测值接近100%。中性粒细胞和巨噬细胞中胞内和胞外细菌的存在进一步为肺炎的存在提供早期支持，而高BAL水平的介质，如干扰素和IL-8，与宿主炎症反应相关。越来越多的使用生物分子方法的快速诊断技术(RDTs)，包括定量和/多重聚合酶链反应和/或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)，现在可用于气管内吸出物(ETA)和BAL标本。这些快速诊断检测能够快速检测一系列广泛的呼吸道病原体，包括细菌、酵母、霉菌、病毒和分枝杆菌，有可能优化经验性抗菌治疗。

这些检测试剂现在由几家公司销售，可以在大多数微生物实验室常规使用。这些新技术，如果应用于BAL标本，并配合强有力的抗生素管理规划，缩短多药耐药(MDR)病原体感染患者进行适当抗菌治疗的时间，并有助于在避免广谱方案的情况下开出更有针对性的抗生素。到目前为止，没有前瞻性介入研究证明这些检查能带来更好的结果(住院时间、死亡率)。有限的病原体和耐药标记将不能使快速诊断检测完全取代传统的微生物鉴定方法和抗微生物药敏试验。然而，对于需要特殊培养基的病原体(如军团菌、支原体)和抗生素开始使用后获得的样本，RDTs是传统定量培养方法的补充，方法中定量培养可能为阴性或生长低于诊断阈值。

常规使用BAL诊断VAP的两个主要挑战已由研究提出。首先也是最容易解决的是技术问题。支气管镜是肺医学中最具变革性的诊断技术之一(在听诊器、肺功能测试和胸部X线摄影中)；然而，它比其他公司更不注重细节。最早的BAL标准是用于评估间质性肺疾病，但VAP诊断标准已经建立几十年。

当用于VAP时，有几个组件对准确性至关重要:

(1)插入支气管，使该气道与中央气道的其余部分完全隔离。这使得注入的盐水充满远端气道直到肺泡水平；

(2)丢弃最初返回的20-30ml的生理盐水，因为在通过气管内管和近端中央气道时，过多地含有支气管分泌物，污染了支气管镜通道。在通过过程中尽量减少吸入，将气道检查推迟到获得BAL后，也可以减少这种污染。这些近端分泌物更有可能在培养中生长，因为气道定植，甚至增加中性粒细胞的比例，与真正的BAL样本相比。这一混合物可用于化脓性气管支气管炎的诊断和真菌、结核病和病毒研究，这些都不受气管定植的影响；

(3)用至少120ml(包括最初的吸入量)灌满整个气道直到肺泡水平。取牙前大容量灌注优化牙槽腔采样；小的等分肺泡只会充满近端气道，回流的液体中含有一些可能不代表肺泡空间的细胞(“支气管冲洗”)。BAL细胞计数和差异为BAL技术的充分提供质量控制——少量细胞和缺乏中性粒细胞(伴有感染/炎症)或巨噬细胞表明灌洗过程的收益较差；许多纤毛上皮细胞提示支气管镜内嵌不良或支气管畸形。支气管镜检查除感染问题外还有许多优点。

例如，在诊断某些疾病如肺泡蛋白沉积症和肺出血时，可对BAL液细胞病理学检查。偶尔发现高比例嗜酸性粒细胞、淋巴细胞或其他细胞指向未被怀疑VAP类似物，如急性嗜酸性粒细胞肺炎或过敏性肺炎。BAL在研究中也继续发挥着关键作用，它是唯一能够在疾病过程中依次提取肺泡内细胞和液体工具。肺泡水平的采样对许多急性呼吸道疾病的早期发病机制和进展进行关键洞察，包括严重的COVID肺炎。早期对BAL诊断VAP的批评是，支气管镜是一种只有一些中心才能使用的技术，因为设备和消毒和准备过程在金钱和时间方面都很昂贵，而且训练有素的从业人员并不总是可用。

目前，只需最小设置的一次性支气管镜的可用性已经将成本降至最低，并使支气管镜更广泛地使用。不同的欧洲协会已将支气管镜检查能力纳入危重症患者培训计划，例如最近发表的CoBaTrICE(欧洲重症医学临床能力培训)监管项目，由欧洲重症医学协会(ESICM)发起，在其他国家，支气管镜检查不仅是一种呼吸诊断程序，也是困难的气道插管的训练的一部分。在其他国家，如美国，其专业具有呼吸和重症医学的双重根源，多年来已经定义不同水平的研究培训。

因此，我们需要努力建立培训框架，在不同的培训机构之间提供支气管镜的质量标准。阻止常规使用BAL诊断VAP的第二个主要挑战是，结果是否足够频繁地修改管理，并在足够的程度上证明与该手术相关的并发症风险虽小，但有限。因此，VAP的诊断只能从随后的抗生素管理、停用或者减少使用光谱抗生素中获得益处。此外，VAP应排除其他原因。表1列出对VAP诊断试验反应的各种潜在策略。在2000年左右完成了几项重要的随机试验，以确定对疑似下呼吸道感染的侵入性诊断方法的益处。所有研究都试图确定诊断VAP的最佳方法，并推断随后的生存效益。然而，抗生素管理有显著差异。该研究规定，如果支气管镜检查结果为阴性，则要求停止或停止随后的抗生素治疗，这与侵入性诊断的14天死亡率较低相关。

另一些没有停止对阴性培养的抗生素治疗，而是对未怀疑的病原体或耐药性加强治疗。在加拿大和英国(UK)的其他几项大型研究根本没有制定后续抗生素的协议，甚至允许对VAP前试验概率低和任何一种诊断策略的无菌培养的患者继续使用广谱抗生素。由于BAL诊断VAP的临床益处完全依赖于随后的抗生素管理，因此发表的有创策略与无创策略比较的META分析发现，在死亡率、在ICU和机械通气的缩短时间或更高的抗生素更换率方面没有差异也就不足为奇了。正在进行的关于BAL和VAP侵入性诊断的争论提出更大的问题:替代诊断技术是否决定后续死亡率和其他VAP结果是适当的问题?换句话说，最严重的错误不是错误答案的结果；真正危险的事情是问错误的问题。2019冠状病毒病(COVID-19)大流行就是明显的例子。尽管有上述的ATS/IDSA指南和荟萃分析，常规实施支气管镜检查非常有用。Pickens等人在COVID-19患者中发现，与指南建议相比，基于BAL的管理与显著减少抗生素使用相关。我们了解到插管时合并感染发生率较低。尽管知道这些信息，过度使用不必要的抗生素是常态，即使在这些危重患者中，保留或缩小抗生素被证明是安全的。此外，由于(有时)抗生素使用时间延长和通气时间延长，我们发现耐多药病原体的出现有所增加。

最后，侵袭性肺曲菌病(IPA)的发展已被认为是COVID-19患者的主要并发症。由于血管侵犯不常见，而且这些患者大多数没有严重的免疫抑制，所以BAL半乳甘露聚糖(而不是血清)是诊断COVID -19相关肺曲菌病(CAPA)的最佳方法。我们认识到，在有创和无创呼吸采样方法中确定分子检测的影响是可取的。支气管镜联合BAL诊断VAP在重症医学中有着悠久的历史，由于前所未有的大流行时期，人们对其重新产生了兴趣。基于直接检查样本、RDT结果和定量培养的抗生素治疗决策，通过正确和安全的操作，BAL为临床医生提供了更清晰的信息，以决定是否开始抗生素治疗、哪些病原体导致感染、使用哪种抗菌药物以及是否继续治疗。我们认为，与不适当抗生素的风险、多药耐药病原体的选择以及诊断方法不准确的抗生素毒性相比，这种权衡有利于侵入性诊断。

最后要考虑的是并发症和风险收益平衡。尽管是侵入性手术，但与其他侵入性手术相比，并发症的风险相当低。公布的旧登记(有些登记的病人超过50,000人)显示，死亡率低（0.01-0.04%)，并发症发生率低于0.3%。单纯BAL(不刷牙或活检)的最大风险是低氧血症，气道出血和气胸的风险较低。低氧血症是由支气管镜通过气道时气道阻力增加引起的，导致气道压力升高。如果没有调整高压极限报警，呼吸机呼吸中止，发生相对低通气。气道阻力的增加也常常导致呼气末压(PEEP)自正和空气滞留，这可能会增加低氧血症，增加气压创伤的风险。仔细调整和监测呼吸机，适当镇静，缩短手术时间，可将风险降至最低。与不适当抗生素的风险、耐多药病原体的选择以及诊断方法不准确的抗生素毒性相比，这种权衡有利于有创诊断。

Intensive Care Med https://doi.org/10.1007/s00134-022-06898-5