刘云鹏教授专访：REGONIVO研究意义深远 ，MSS型肠癌免疫联合靶向治疗前景光明

图2. REGONIVO研究ORR结果

REGONIVO研究为MSS肠癌患者铺设生命的坦途

刘云鹏教授：众所周知，三线以后的肠癌缺乏有效治疗，虽然近期有新的化疗药物TAS102的出现，也有靶向治疗改变组合，再次采用化疗联合抗血管生成治疗或是化疗联合抗EGFR治疗或是单药多靶点靶向药物治疗，如瑞戈非尼，但结果是有效率非常低，部分缓解（PR）率几乎为零。所以对于三线及以上肠癌患者的治疗，结果非常不乐观，患者生存期很短，除了参加临床研究外，绝大多数患者均处于维持治疗和姑息治疗状态。REGONIVO研究最重要的一点是，让这部分患者在治疗如此艰难的情况下，重拾信心，因为瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗有很高的ORR，其中PR率几近30%，这意味着三线后反复治疗失败的患者，也还有机会再次获得生存期延长和生活质量提高。

在单个靶向药物疗效不理想的情况下，联合治疗独辟蹊径，为患者带来了意想不到的结果，REGONIVO研究完美地体现了这一点。免疫治疗时代，PD-1抗体作为免疫治疗代表，为部分患者带来长生存获益，但截至目前为止，只有微卫星高度不稳定（MSI-H）的肠癌患者能够从免疫治疗单药中获益，而且非常遗憾的是，目前除了MSI-H外，能够准确提供疗效预测的其他指标缺乏，诸如PD-L1综合阳性评分（CPS）、肿瘤突变负荷（TMB）、基因表达等，都只能为PD-1抗体应用提供一定参考，并不能真正准确地富集获益人群，也正因为这一点，使得PD-1抗体治疗陷入比较困难的境地，尤其是肠癌患者，因为绝大多数为MSS。人们不禁会产生疑问：这类患者真的不能从PD-1抗体治疗获益吗？既然免疫治疗是肿瘤治疗非常重要的手段，能够调动机体自身免疫系统杀伤肿瘤，MSS患者不能从免疫治疗获益真的不可更改吗？在这种状态下，REGONIVO研究结果横空出世，它的意义就在于，为更多MSS患者打开了一条通往生的坦途，让更多患者有望从免疫治疗和靶向治疗的联合治疗中获益。

瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合，多维度增强免疫治疗效果

刘云鹏教授：以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂带来的治疗获益，其理论基础是患者的肿瘤细胞分泌了大量PD-L1，PD-L1作用于淋巴细胞的受体PD-1，使得淋巴细胞功能受到抑制，造成杀伤性淋巴细胞不能杀伤肿瘤，肿瘤发生免疫逃逸，脱离了免疫监视和免疫控制而无序增长。采用PD-1抗体阻断PD-L1与PD-1结合，能够解除淋巴细胞的免疫抑制，使得杀伤性淋巴细胞重新发挥杀伤肿瘤细胞的功能。REGONIVO研究中的多靶点靶向药物瑞戈非尼，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类小分子靶向药，主要作用靶点是血管生成相关的VEGFR1~3，抑制其信号传导，从而抑制肿瘤血管生成。肿瘤血管生成主要通过VEGF与VEGFR相互作用，研究发现VEGFR不仅存在于肿瘤血管细胞，还存在于淋巴细胞，瑞戈非尼对淋巴细胞中的Treg细胞的VEGFR也有抑制作用，使得Treg细胞活性和数量减少。瑞戈非尼作为多靶点药物，除了抗血管生成外，还能够抑制肿瘤相关巨噬细胞表达的CSF1R靶点。既往认为杀伤肿瘤的主要是淋巴细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），但淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞的过程中受到免疫微环境的许多因素调控，其中肿瘤相关巨噬细胞发挥了极其重要的作用。肿瘤相关巨噬细胞分为M1型和M2型，M1型细胞对免疫起到增强作用，而 M2型则为抑制作用，肿瘤组织中M2型细胞增多就会抑制肿瘤杀伤T细胞的功能。CSF1R受体位于巨噬细胞表面，瑞戈非尼发挥作用后，M2型肿瘤相关巨噬细胞功能受到抑制，从而增加肿瘤杀伤T细胞的功能。基础研究还发现，M1型和M2型两种细胞可以相互转化，M1型优势时，免疫功能增强，抗肿瘤活性增强，M2型细胞增多时，免疫功能受抑，瑞戈非尼通过抑制M2型细胞使得免疫功能趋向于增强，抗肿瘤免疫功能增强。如上所述，瑞戈非尼联合PD-1单抗，既具有理论基础也有研究基础，临床研究中也见证过这种理论基础和研究基础在患者身上的验证，所以很好地解释了瑞戈非尼增强PD-1抗体作用的机制。

扩大样本量，关注微环境，REGONIVO进一步的研究结果值得期待

刘云鹏教授：首先，REGONIVO研究等级虽然比较低，但它的结果令人惊叹，因此获取了大量关注，下一步需要做的是，在更多患者身上验证得到的结果，通过扩大样本量，提高设计等级，验证REGONIVO的研究结果能否在更多肠癌和胃癌患者重现，如果结果重现，这将为肠癌和胃癌的免疫治疗打开全新的道路，因为肠癌和胃癌的免疫治疗始终处于比较艰难的境地，除了MSI-H患者外，大多数研究都以失败告终；第二，免疫治疗看似简单，但实际上它的治疗作用涉及到众多复杂的调控因素，REGONIVO研究显示，免疫治疗不仅仅只是与PD-L1、PD-1和淋巴细胞相关，肿瘤微环境中的Treg细胞，肿瘤相关巨噬细胞以及其他未知因素都参与了免疫治疗调控，REGONIVO研究显示通过改变VEGFR状态、改变巨噬细胞状态，改变Treg细胞状态，可使免疫治疗疗效发生巨大改变，从机制上全新诠释了免疫治疗与微环境的相互作用，为今后开辟新的免疫治疗、建立新的联合治疗方案，提供了新思路，与免疫微环境调控相关的靶向药物可能会在提高免疫治疗疗效方面大展拳脚；第三，通过REGONIVO研究认识到，MSS型的其他肿瘤也可能通过改变肿瘤微环境，得到类似REGONIVO研究的疗效，这一点最值得关注；第四，REGONIVO研究提示要关注免疫微环境中的调控分子，如何将其转化为预测疗效的标志物，为筛选优势人群、组成新的免疫疗效预测评分体系、建立新的预测模型，提供重要线索。这方面的研究目前是热点，如血清中的某些因子，临床与炎症反应相关的因素，肿瘤病理组织标本中除PD-L1和PD-1以外的其他免疫调节因子的构成及分布。鉴定能够预测疗效的标志物，会使更多患者从免疫治疗中获益，为充分发挥瑞戈非尼类多靶点药物的作用提供理论基础与证据。总之，REGONIVO研究提示我们，未来一方面要开发新的靶向药物，另一方面要把现有靶向药物进行更合理的组合，以发挥更大作用，给患者带来更好的疗效。

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