检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置及方法与流程

本发明涉及质谱分析领域，具体地，涉及一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置及方法。

背景技术：

真空冷冻干燥技术(以下简称冻干技术)是指含水物料在低温状态下进行冻结，而后在真空条件下，将其中的水分直接升华成水蒸气并排除，使物料干燥的一门高新技术。这样干燥后的物料，其理化性质和生理活性基本保持不变，有效成分损失小、含水量低、易长期稳定保存。冻干技术应用广泛，涉及到生物工程、医药工程、化学工程与工艺、食品工程、材料工程等多个领域，尤其在干注射药品、血液制剂、生物制剂、口服医药用粉体制剂等药剂生产中，冻干技术发挥着重要作用。

实现冻干技术的仪器称为冻干机，冻干机一般由冻干箱、真空系统、制冷系统以及控制系统构成。其中冻干箱是冻干机的核心部件，物料的冷冻和干燥都在冻干箱内完成。

但是在物料的冻干过程中，有时会出现冻干箱中被混入杂质而影响品质的情况。若药品在冻干过程中混入杂质而没有被发现，一旦作为合格产品应用于人体，会造成无法预知的危害。因此，检测冻干过程中是否混入杂质是倍受关注的焦点问题。

冻干过程中杂质的主要来源是冻干机所处操作环境中含有的有害气体和冻干箱内泄漏的硅油。一般情况下，冻干机所处的操作环境均严格按照gmp无菌要求设计，产生杂质的可能性很小。因此，冻干箱中泄漏的硅油成为杂质的主要源头，检测冻干机内的硅油泄漏对于保证生化药品的品质具有重要意义。

硅油泄漏检测技术介绍

传统的检测方法有光谱、色谱、传感器等。光谱和传感器只能对特定物质进行检测，反应速度慢、检测限不足，且只能定性分析，不能定量分析。色谱虽然可以定量分析，但是检测周期长，无法实时检测。冻干机中的硅油主要作为导热介质使用，由于泄漏的位置、时间和含量无法进行预计。因此，以上方法都无法应用于现场实时在线检测冻干机中的硅油泄漏。

质谱法作为检测领域的重要方法之一，能够定性定量分析复杂化合物，并且可实现原位的秒级响应检测，成为检测硅油泄漏的新型方法。国外商用质谱仪也有模拟检测硅油泄漏的质谱方法，这种新型的质谱检测方法具有以下缺陷：

1.不能够冻干过程全周期检测。冻干机在一个冻干周期中温度变化为-60℃到120℃，压强变化为1pa到2.45*107pa，温度和压强变化范围都比较广。这就对质谱仪器的性能要求更高。国外商用质谱仪器所进行的硅油模拟泄漏检测实验，没有直接检测冻干过程全周期的硅油泄漏。而是对冻干箱进行预热，将温度提高，达到检测条件，才进行了实验。在没有预热的条件下，冻干过程中出现硅油泄漏，则不会被发现。因此，这种方式限制了在低温工作条件下的硅油泄漏检测。不能实现在冻干机工作过程中的由低温到高温的全范围监测。

2.检测限低。首先国外商用质谱在只在国内某大型冻干机制造商产的最小体积(0.5m2)的冻干箱上进行了硅油泄漏的模拟检测，说明其检测能力有限；其次，在模拟检测中，采取了在冻干箱中喷洒200ml二甲基硅油的方式来模拟硅油的泄漏，这个浓度非常高，已经超出了大漏的范围。说明此这种方法的检测限不高，无法检出低于此浓度的硅油泄漏。

3.不能定性检测硅油种类。国外质谱仪仅仅对二甲基硅油的单体73进行了检测，而几乎所有的硅油单体都是73，这对鉴别是何种硅油泄漏造成了困难。

技术实现要素：

针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置及方法。

根据本发明提供的一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置，包括：

内胆电极；

进样管，一端朝向所述内胆电极，将待测气体引入所述内胆电极；

第一电离源，朝向所述内胆电极，电离待测气体中的硅油中性分子，得到对应的正离子；

质量分析器，与所述内胆电极之间设置有传输聚焦电极；

其中，正离子受所述内胆电极所产生的电场力牵引，并通过所述传输聚焦电极将正离子引入所述质量分析器。

优选地，还包括：

电离室，所述内胆电极、所述传输聚焦电极和所述质量分析器设置于所述电离室内；

所述第一电离源固定在所述电离室的侧壁；

所述进样管连接所述电离室与冻干机。

优选地，所述质量分析器包括四极质量分析器。

优选地，所述第一电离源包括单光子电离源。

优选地，所述进样管包括：

连接管路，连接电离室与冻干机；

进样毛细管，一端连接电离室，另一端位于连接管路内；

电磁阀，设置于连接管路上。

优选地，所述第一电离源与所述内胆电极垂直。

优选地，还包括：

数据采集系统，通过设置于所述质量分析器一侧的电子倍增器获取所述质量分析器引出的正离子。

优选地，还包括真空系统，与所述电离室连接，对所述电离室进行抽真空。

根据本发明提供的一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱方法，采用上述的检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置，执行包括如下步骤：

将冻干箱内的待测气体通过进样管导入内胆电极；

通过第一电离源电离待测气体中的硅油中性分子，从而得到对应的正离子；

将得到的正离子通过传输聚焦电极引入质量分析器。

优选地，所述质量分析器将得到的正离子按照质荷比大小引出，对引出的正离子进行质谱分析得到质谱图，根据得到的质谱图定性/定量分析待测气体中的硅油含量。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

1.现有检测冻干机中硅油泄漏的质谱装置均为国外产品，本发明提供的新型质谱装置为国内首创，填补了国内此类产品的技术空白。

2.本发明提供的检测硅油泄漏的方法及装置，可在冻干机工作全过程中进行实时在线监测，不需其他流程，秒级响应，反应速度快，可即时发现突发性硅油泄漏，对于保证生化药品的无污染生产具有重要意义。

3.本发明提供的质谱仪装置结构简单、灵敏度高、检测范围广，开辟了冻干机中硅油泄漏检测新的领域，为质谱技术的可持续发展奠定基础。

附图说明

通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：

图1为本发明检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置的连接方式示意图；

图2为本发明的结构示意图；

图3为本发明实施例总硅油信号总离子流图；

图4至图7为不同温度下的硅油信号强度质谱图；

图8为5厘丝硅油对应本底的特征质谱峰示意图；

图9为5厘丝硅油的特征质谱峰示意图；

图10为2厘丝硅油对应本底的特征质谱峰示意图；

图11为2厘丝硅油的特征质谱峰示意图；

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进。这些都属于本发明的保护范围。

如图1所示，本发明提供的检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置11通过管路12连接冻干机13。

如图2所示，根据本发明提供的一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置，包括：

内胆电极26；

进样管(即连接图1中的管路12)，一端朝向内胆电极26，将待测气体引入内胆电极26；

第一电离源24，朝向内胆电极26，电离待测气体中的硅油中性分子，得到对应的正离子；

质量分析器28，与内胆电极26之间设置有传输聚焦电极27；

电离室25，内胆电极26、传输聚焦电极27和质量分析器28设置于电离室内，第一电离源24固定在电离室25的侧壁，进样管连接电离室25与冻干机。

数据采集系统211，通过设置于质量分析器28一侧的电子倍增器210获取质量分析器28引出的正离子；

真空系统29，与电离室25连接，对电离室25进行抽真空。

其中，正离子受内胆电极26所产生的电场力牵引，并通过传输聚焦电极27将正离子引入质量分析器28。电子倍增器210得到的电流信号被数据采集系统211采集后传输至人工交互界面得到质谱图，根据质谱图定性定量分析硅油泄漏情况

在本实施例中，质量分析器28采用四极质量分析器，第一电离源24采用单光子电离源。

进样管包括：

连接管路22，连接电离室与冻干机；

进样毛细管23，一端连接电离室25，另一端位于连接管路22内；

电磁阀21，设置于连接管路22上。

电磁阀21可根据需求打开或关闭质谱装置与冻干箱的连接，设置电磁阀目的有：1.防止过多气体进入质谱系统。如果冻干箱中的气压过高，大量气体进入质谱系统，有可能烧坏质谱系统的真空器件，如分子泵、电子倍增器等；2.防止质谱系统气体倒灌进入冻干箱。如果质谱系统气压过高，则会有大量气体反入冻干箱，导致冻干过程失败。因此电磁阀的设置可防止以上两种情况的发生。

进样管、内胆电极26、传输聚焦电极27和质量分析器28在同一轴线上，第一电离源24与内胆电极26垂直，这样做的目的是为了使从进样管进入的待测气体更充分的被电离。

根据本发明提供的一种检测冻干过程中硅油泄漏的质谱方法，采用上述的检测冻干过程中硅油泄漏的质谱装置，执行包括如下步骤：

将冻干箱内的待测气体通过进样管导入内胆电极；

通过第一电离源电离待测气体中的硅油中性分子，从而得到对应的正离子；

将得到的正离子通过传输聚焦电极引入质量分析器。

质量分析器将得到的正离子按照质荷比大小引出，对引出的正离子进行质谱分析得到质谱图，根据得到的质谱图定性/定量分析待测气体中的硅油含量。

实施例1：

某国内大型冻干机厂商提供冻干机(5m2)一台，与本发明中的质谱装置联用，进行冻干过程全周期硅油泄漏的实时在线模拟检测。

首先，样品制备：向标准西林瓶中置入高度约10mm的硅油样品，瓶塞密封后插入内径1mm吸管，吸管不与泵油液面接触，放入冻干箱中，模拟冻干箱中硅油的微漏情形。

其次，设置冻干机条件：放入样品后，按照冻干机的工作流程进行操作，在primarydrying(预干燥)阶段开始用质谱仪进行实时在线监测，此时冻干机的环境状态为：进出口温度-40℃、真空度20pa。温度由-40℃升至40℃(三次升温设定过程：-40℃→0℃、0℃→20℃、20℃→40℃，符合冻干过程中的工作条件)。

最后，由本发明所述的装置记录监测冻干过程中硅油的出峰情况。

维持冻干箱20pa真空度，在冻干机的进出口温度由-40℃升温到40℃的过程中，记录的硅油信号总离子流图的变化趋势如图3所示。

维持冻干箱20pa真空度，在冻干机的进出口温度由-40℃升温到40℃的过程中，记录的硅油的信号强度在不同温度下的变化如图4至图7所示。

综上，本发明所述的装置在冻干机冻干过程中，可实现硅油泄漏的实时在线检测。从本发明实例可知，随着冻干机中温度的提高，泄漏出的硅油含量增多，本发明所述的的质谱装置检测到的信号强度随之增强。

实施例2：

某国内大型冻干机厂商提供冻干机(5m2)一台，与本发明中的质谱装置联用，定性分析硅油种类。

首先，样品制备：向标准西林瓶中各置入高度约10mm的不同硅油样品——5厘丝硅油和2厘丝硅油，瓶塞密封后插入内径1mm吸管，吸管不与泵油液面接触，放入冻干箱中。

其次，将5厘丝硅油放入冻干箱中，在真空常温条件下测定5厘丝硅油的出峰情况。如图8、9所示，在m/z＝242的位置，5厘丝硅油的峰强远高于对应本底的峰强，因此m/z＝242可以作为5厘丝硅油的特征质谱峰。

再次，在相同条件下，将2厘丝硅油放入冻干箱中，在真空常温条件下测定2厘丝硅油的出峰情况。如图10、11所示，在m/z＝372的位置，2厘丝硅油的峰强远高于对应本底的峰强，因此m/z＝372可以作为2厘丝硅油的特征质谱峰。

综上，可根据硅油的特征峰来确定其类型与名称，进一步可形成谱库，进行检索。

在本申请的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。