减肥新药LY3437943

BioArt生物艺术

2022-09-08 10:37:13

撰文 | Qi

#肥胖#

减肥手术仍然是重度肥胖患者最有效的治疗方法，但由于存在手术风险，并非首选的一线治疗方式。有研究显示在高血糖条件下会表现出降低的体重和食欲、延迟胃肠道转运和刺激胰岛素分泌，因而胰高血糖素或可作为靶标。此外，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）作为一种肠促胰岛素激素，能够以葡萄糖依赖性方式调节胰高血糖素分泌，促进餐后脂质清除，并调节食物摄入。针对GIP受体（GIPR）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）的具有双重活性的单分子激动剂肽已在临床上进行测试【1, 2】，已被证明比单激动剂具有更强的减重能力。那么直接同时靶向这三种受体是否能提供更佳疗效？

近日，来自美国印第安纳波利斯Lilly Corporate Center的Tamer Coskun团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept 的文章，他们证明LY3437943是一种三重胰高血糖素、GIP 和GLP-1受体激动剂，用于治疗肥胖和2型糖尿病，可以通过增加能量消耗和减少肥胖小鼠的卡路里摄入来减轻体重，且LY3437943在健康受试者中的安全性和耐受性与其他基于肠促胰岛素的疗法相似。

LY是一种39个氨基酸的单肽，由GIP肽骨架设计而成，可在GCGR、GIPR和GLP-1R上实现三重激动剂活性。为了评估LY的内在效力，作者使用分别表达人GCGR、GIPR或GLP-1R的HEK-293来测量作为受体激活下游第二信使的3’,5’-环磷酸腺苷（cAMP）的累积，尽管效力不同，但LY均能有效激活三种受体，在转基因小鼠体内也能同样发挥这种三重激活效力。

图1. 与 GCGR、GIPR、GLP-1R结合的单分子三重激动剂LY的结构示意图。

为了研究对体重、能量代谢、身体成分和肝脂肪变性的影响，作者对C57/Bl6饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠施加LY。结果显示LY能剂量依赖性地降低体重（主要是由于脂肪量减少）和卡路里摄入量。此外，LY还能降低血糖和血浆胰岛素，丙氨酸氨基转移酶和肝脏甘油三酯等，说明胰岛素敏感性和肝脏健康得到改善。就减重而言，作者将LY组与卡路里摄入匹配组拿来对比，治疗期的前10天内导致体重减轻35%，而CIM导致体重减轻20%，然而，CIM组热量摄入的减少伴随着能量消耗的显着减少。随着对卡路里摄入的初始抑制治疗效果减弱，CIM组体重逐渐增加，能量消耗下降后恢复缓慢。相比之下，由于维持治疗前能量消耗水平，用LY治疗的小鼠继续保持初始体重减轻，且增加了能量消耗，导致显着的能量负平衡和脂质氧化。此外，靶向代谢组学结果显示LY引起所测定的161种与能量代谢途径相关的代谢物种的50%发生显著变化。

在利用食蟹猴评估了LY的心血管安全性之后，作者对LY进行了单次递增剂量的首次人体I期研究。共有47名健康参与者参加了这项研究，其中45人接受了至少1剂LY或安慰剂，而2人在第一次随机治疗前停药。与安慰剂相比，空腹血糖从基线到第43天的平均变化并不显着，能导致所有剂量水平的平均体重从基线下降，糖异生氨基酸水平降低等。食欲视觉模拟评分（VAS）可以协助判断LY给药后的食欲感觉，较高的整体VAS评分表明食欲较低。虽然安慰剂或0.1毫克剂量LY治疗后VAS评分没有变化，但0.3毫克及更高剂量的LY剂量导致食欲VAS评分从基线总体增加（食欲降低）。就不良反应而言，44名（97.8%）参与者报告了治疗中出现的不良事件（TEAE），随着LY剂量的增加，与研究治疗相关的TEAE受试者的比例从16.7%增加到100%，而安慰剂组为30%，主要症状表现为胃肠道疾病，包括呕吐、腹胀和恶心，但大多数为轻症。

总之，这项工作表明LY3437943是一种新型三联激动剂肽，作用于GCGR、GIPR和GLP-1R。LY3437943可降低体重并改善血糖控制，引起能耗增加，并显示出与其他肠促胰岛素相似的安全性和耐受性。这些发现值得对LY3437943进行进一步的临床评估。

原文链接:

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.013

参考文献

1. Alba, M., Yee, J., Frustaci, M.E., Samtani, M.N., and Fleck, P. (2021). Efficacy and safety of glucagon-like peptide-1/glucagon receptor co-agonist JNJ-64565111 in individuals with obesity without type 2 diabetes mellitus: a randomized dose-ranging study. Clin. Obes. 11, e12432.

2. Harris, M.S. (2021). Weight loss— the preferred treatment for NASH.

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