血清蛋白与肿瘤 － 丁香通

肿瘤组织中铁蛋白的表达与定位铁蛋白在多种恶性肿瘤组织中过度表达，差异显著，包括肝癌，霍奇金淋巴瘤，乳腺癌，胰腺癌。结构学，免疫学，等电分析表明肿瘤铁蛋白存在亚基成分差异，很有可能由由不同比例的L和H亚基引起。 乳腺癌中，L-铁蛋白特异性升高，约六倍高于良性乳腺组织。与上皮过度增殖，分化、组织病理去分化、存活时间较短存在相关性。组织学检查显示正常乳腺导管上皮细胞中铁蛋白高表达，乳腺癌细胞中中度至弱染色，肿瘤间质中相对强染色。有趣的是，上皮性肿瘤细胞铁蛋白水平随着肿瘤转化和进展表达下降，提示我们在癌细胞中铁水平下降。先前已指出，乳腺癌细胞中转铁蛋白受体表达增加，膜铁转运蛋白表达下降。因为细胞内铁可以调节转铁蛋白受体的表达和膜铁转运蛋白在转录后的水平，这两个发现可能表明了癌细胞铁水平含量低或者铁利用率高，转出膜量少。乳腺肿瘤间质中富含铁蛋白的是巨噬细胞系。考虑到肿瘤细胞铁蛋白表达降低，那么肿瘤中铁蛋白的增加可能是富含铁的巨噬细胞浸润增加的一个后果。虽然在其他实体肿瘤的铁蛋白定位还没有被研究，但是可以推测这也可能是由于巨噬细胞浸润造成——许多实体肿瘤的标志。 最近的研究表明，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中含有丰富的铁蛋白，为TAMs分子表型和铁蛋白肿瘤生物功能预测研究提供了进一步的依据。铁蛋白在TAMs的高表达可能会保护它们免受铁诱导的损害，刺激细胞生存或增殖。因为巨噬细胞是少数能够分泌铁蛋白的细胞类型。巨噬细胞分泌的胞外蛋白可以直接促进癌细胞的增殖，增加血管生成，抑制淋巴细胞反应。总的来说，这些影响都将有助于TAMs促进肿瘤的发生，暗示TAMs分泌铁蛋白可能在促进和维持肿瘤中发挥一个直接的作用。 此外，铁蛋白可以防止巨噬细胞引起的促炎（M1型）作用，因此隔离细胞内铁可以维持M2表型，使伤口愈合。巨噬细胞内游离铁的积累能够引起众多炎症因子分泌物增加。负载铁的巨噬细胞可以通过释放细胞因子和炎症羟基自由基激发体内炎症，可能会影响伤口愈合。此外，组蛋白Jumonji家族去甲基化酶作用依赖于铁，也是LPS介导众多炎性因子包括TNFa和IL-1βα转录上调所必须的。 肿瘤患者血清铁蛋白血清铁蛋白在霍奇金淋巴瘤、原发性肝细胞癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、头部和颈部的鳞状细胞癌、肾细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和乳腺癌患者中均有提高。这一增长通常与疾病进展和生存期相关。治疗前血清铁蛋白水平在HER2/neu过表达的乳腺肿瘤患者中是评估含曲妥珠单抗治疗反应的一个强有力的预测指标。此外，对接受化疗的癌症患者的血清铁蛋白连续监测表明，当治疗起到疗效时血清铁蛋白可以回归到正常的水平。 乳腺癌患者血清中主要是L-铁蛋白增加，尽管H-铁蛋白也被检测到，但只是少量的，在约50%的晚期乳腺癌患者血清中含有，而健康对照组只有7%。外周循环的这个显著性差异水平可能是由于半衰期、清除率、两个铁蛋白亚基之间的复合物的稳定性不同造成。因为H和L亚基含有独特的受体，因此血清中铁蛋白亚型的差异具有重要生物学作用。 虽然所有的癌症检测发现无论是原发性肿瘤患者还是已伴发转移的患者，其血清铁蛋白水平均具有统计学意义的增高，但是有一项研究指出血清铁蛋白水平与转移性乳腺癌之间存在关联，而非原发病灶。血清铁蛋白似乎在转移性（转移至内脏）肿瘤患者中增高更明显，尤其是转移至肝脏。但是这些研究报告并不能证明肝转移可能导致肝损伤，因此铁蛋白释放到循环，引起血清特蛋白增高这个因果关系。这种可能性已经被一些研究所否定，发现血清铁蛋白的升高与肝脏损害时的生物标志无关。 血清铁蛋白与癌症风险血清铁蛋白水平与某些癌症发病高风险相关。例如，台湾肝癌队列研究表明血清铁蛋白的增加而转铁蛋白减少能够导致肝癌发病率和死亡率提高三倍之多。一个大型的法国研究数据同样说明类似趋势，血清铁蛋白和转铁蛋白水平与在女性整体癌症发病率相关，男性未发现这一趋势。有趣的是，增加膳食铁的摄入量与增加患癌症风险是不相关的，说明血清铁蛋白的增加并不是由于铁储存增加造成。此外，血清铁蛋白持续升高的慢性肝病患者与那些诊断后血清铁蛋白水平维持正常的相比，前者具有更高的肝癌发病风险。相反，外周动脉疾病患者放血治疗后血清铁蛋白下降与癌症发病风险和死亡率下降有关。尽管强有力的证据表明，增加铁的储存（如测定铁含量参数，排除血清铁蛋白）可以增加大肠癌的发病风险，然而几乎没有证据表明血清铁蛋白与结直肠癌发病风险、大肠腺瘤复发有关。 高铁基因（HFE）的种系突变与总铁储存提高有关。HFE基因编码MHCI类蛋白，其与转铁蛋白受体有关，可以降低其与转铁蛋白的亲和力。HFE有两种常见的功能缺失突变，导致铁过载：282位上半胱氨酸替代酪氨酸残基（C282Y），63位上组氨酸替代天冬氨酸残基（H63D）。C282Y，而非H63D，纯合子突变与女性乳腺癌、男性直肠癌发病风险增加相关。较健康人而言，C282Y等位基因在乳腺癌患者中更为常见。有趣的是，个体C282Y纯合子突变比野生型或者H63D等位基因患者血清铁蛋白水平更高。目前尚不清楚C282Y基因多态性与血清铁蛋白水平的影响是否与癌症风险有关，但现有文献表明它们之间存在着必然联系。 总结：已经有很多的研究报导过多种恶性肿瘤细胞会分泌铁蛋白，血清铁蛋白异常增高和变化，也越来越普遍的被作为一种非特异的肿瘤标志物应用于临床诊疗中，此外，我们也将持续关注在炎症进展和肿瘤治疗中铁蛋白的意义。了解更多详情请查看：贝克曼库尔特疾病管理学院

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编辑： tong205    来源：丁香园