这种病毒感染了全世界90%的人，涉嫌多种癌症，《自然》新研究揭示它如何致癌

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▎药明康德内容团队编辑

还有人不知道这种病毒吗？爱泼斯坦·巴尔病毒（Epstein Barr virus），简称EB病毒，我们身边最常见的疱疹病毒之一，十个人中有九个人感染。

这种病毒很容易通过体液传播，尤其是唾液，因此共用餐具、喝同一杯饮料、亲吻都有可能让这种病毒进入你体内。大部分人可能在童年时期就被感染，好在大多数情况下不会直接感到有什么症状，甚至一辈子都不知道感染过这种病毒。

EB病毒感染了全世界90%的人口（图片来源：参考资料[1]；Credit：Mobitec）

然而EB病毒长久潜伏在人体的细胞里，有时也会重新活跃起来，某些情况下只是引起免疫系统里的单核细胞增多。但还有些情况下，EB病毒就不那么“友好”了，可能引起淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等多种癌症。

但作为一种无处不在的致癌病毒，EB病毒究竟是如何影响癌症发展的，人们对其背后的过程却并不清楚，目前也还没有预防和治疗EBV感染的有效方法。

日前，在顶尖学术期刊《自然》发表的一项新研究中，科学家终于发现，原来这种病毒会利用基因组中的“薄弱之处”导致癌症，通过诱导人类11号染色体发生断裂，激活引起癌症的癌基因，并让肿瘤抑制因子失活，降低机体抑制癌症的能力。

其实每个人的基因组中都存在一些被称为“DNA脆性位点”的薄弱之处。这些特殊的区域在DNA复制时更容易发生突变或在染色体上形成间隙和断裂。有些脆性位点很罕见，有些则很常见，但都与疾病有关，比如遗传疾病或各种癌症。

先前的研究发现，在所有与EB病毒相关的癌症中，EB病毒都会表达一种蛋白EBNA1（EB核抗原1）。这种蛋白结合在病毒DNA中的特定序列上，使其能够维持和不断复制。

而在这项新研究中，科学家们发现，EBNA1在人类细胞的11号染色体上找到了一处富含重复序列的区域，其序列特征与EBNA1结合的病毒DNA序列类似，因此EBNA1会结合上去。而随着结合的EBNA1蛋白增多，这个区域就成为一个脆性位点，触发染色体断裂。实验结果显示，在感染了EBV的细胞中，将EBNA1丰度提高2倍就足以触发11号染色体在该位置发生断裂。

EBNA1通过其DNA结合域（红色）结合在人类染色体上富集的重复性识别序列（粉色）上（图片来源：参考资料[1]）

研究论文的主要作者之一、加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的Don Cleveland教授指出，“这是首次证明了‘DNA脆性位点’如何能被选择性触发。”

研究人员还进一步分析了人类的基因组测序数据。在涵盖38种癌症、近2500份全基因组测序数据中，他们发现，与EB病毒密切相关的鼻咽癌病例中，11号染色体上均密集出现结构变异；其他携带EB病毒的肿瘤样本中，11号染色体重排现象也很常见。

潜伏的EB病毒通过EBNA1诱导染色体断裂的示意图（图片来源：参考资料[1]）

根据研究者的分析，EBNA1能否诱导11号染色体发生断裂并进而促进癌症的发展，取决于感染后潜伏在细胞内的EB病毒产生了多少EBNA1，以及每个人11号染色体上可以被EBNA1结合的特定序列有多少。

论文总结说，这项研究确定了EB病毒与基因组不稳定性之间有着先前未被重视的重要关联。而这些发现也为将来提供了一条线索，用来筛查EB病毒相关疾病发展的危险因素。此外，阻断EBNA1与染色体特定序列的结合，也可以有助于已感染该病毒的人预防EB病毒引起的癌症。

参考资料：

[1] Julia Su Zhou Li et al., (2023) Chromosomal fragile site breakage by EBV-encoded EBNA1 at clustered repeats. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05923-x

[2] How a virus causes chromosomal breakage, leading to cancer. Retrieved Apr. 17, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/986075

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