全球专利微生物菌种近20年的保藏与发放情况分析

微生物作为地球上进化历史最长、生物量最大、生物多样性最丰富的生命形式，推动地球化学物质循环，影响人类健康乃至地球生态系统，蕴藏着极为丰富的物种和基因资源。据估计，地球上有多达1万亿(1012)个微生物物种，其中只有0.001%的物种被人们发现[1]。因此，微生物资源可能是地球上最大的、尚未有效开发利用的自然资源，蕴藏着巨大的产业价值。近年来，随着基因编辑、合成生物、生命组学、单细胞操作等新兴技术的迅速发展，长期制约微生物系统研究的瓶颈正在被打破，微生物技术正广泛渗透到医药、农业、能源、工业、环保等领域，成为破解人类健康、环境生态、资源瓶颈和粮食保障等重大问题的重要路径。

自2000年以来，全球已有40多个国家、地区及国际组织制定了微生物相关的经济战略规划和政策措施，力图抢占新一轮科技革命和产业变革的制高点。2018年英国商业、能源和工业战略部(BEIS)发布首个综合性生物经济战略—《发展生物经济，改善我们的生活，强化我们的经济：2030年国家生物经济战略》，2018年日本推出了《生物战略2019—面向国际共鸣的生物社区的形成》，2019年美国生物质研究与开发理事会(BR & D)发布了《生物经济计划：实施框架》[2]。国际组织方面，2016年世界微生物数据中心牵头的国际大科学计划“全球微生物菌种资源目录国际合作计划”(global catalogue of microorganism)和2017年启动的“全球微生物模式菌株基因组和微生物组测序合作计划”都在一定程度上推动了全球微生物资源的共享利用[3]。2018年，欧盟委员会也颁布了最新版本的生物经济战略—《欧洲可持续生物经济：加强生物与经济、社会和环境之间的联系》。

1947年，第二次世界大战结束后，为消除国际贸易中的差别待遇，促进国际贸易自由化，以充分利用世界资源，扩大商品的生产与流通，各缔约国签订了《关税及贸易总协定》。1995年，世界贸易组织(WTO)取代了关贸总协定，扩充了管辖范围，包括了长期游离于关贸总协定外的知识产权[4]。根据《与贸易有关的知识产权协定》(agreement on trade-related aspects of intellectual property rights，TRIPS)第27条第3款(b)项，微生物、非生物和微生物生产方法都可以申请专利[5]。1980年，美国是第一个决定授予活微生物专利的国家，授予给一种转基因假单胞菌，因其在石油泄漏过程中可降解有害有机化合物[6]。

为了解决专利的公开性和再现性问题，大多数国家在专利法中规定，涉及微生物的发明专利，且此微生物不易获得，申请人必须将相关培养物寄存在专利局指定的保藏机构[7]。为了避免专利微生物在多国寄存的困扰，协调国际间的专利申请，1977年《国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约》在布达佩斯通过，并于1980年生效。条约的主要特征是：凡允许或要求为专利程序的目的进行微生物保藏的缔约国，对为此目的向任何“国际保藏单位” (International depositary authorities，IDAs)交存的微生物，无论该单位在该国境内还是境外，均须予以承认。“国际保藏单位”，是指能储存微生物的科研机构，通常是进行“菌株收藏”的机构。这种机构通过其所在的缔约国向知识产权组织总干事保证，该机构现在符合而且将来继续符合本条约的若干要求，从而取得“国际保藏单位”的地位[8]。IDAs的主要功能是：(1) 为专利目的储存微生物；(2) 以安全的方式长期储存微生物；(3) 按要求提供样品；(4) 创造良好的微生物实践环境；(5) 样品的鉴定和表征；(6) 提供样品的保藏号；(7) 遵守对所保藏的微生物保密的规定；(8) 提供人力资源工作，如微生物技术培训计划；(9) 环境保护；(10) 样品的适当运输。IDAs在微生物种群保护中起着重要作用，不仅储存有价值的微生物，还储存其他有用的生物材料，可应用于科研、农业、工业、医药等领域；此外IDAs提供了一个平台，储存纯培养的菌株，从而防止生物多样性的损失[9]。

截至2020年7月28日，全球共有48个国际保藏单位，分布在26个国家。1995年，中国成为布达佩斯条约的成员国，目前有3个IDAs，分别是中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)、中国典型培养物保藏中心(CCTCC)和广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)。

本文对WIPO 2020年7月公开的“国际保藏单位2001–2019年专利微生物保藏与发放”数据进行了统计分析[10]，反映了国际、国家和保藏机构层面在微生物技术上的研究水平、生物学研究的活跃度以及知识产权的保护效果。

通过WIPO数据库统计，2001–2019年，全球26个国家的47个国际保藏单位共保藏有专利微生物78735株，累计发放242743株，菌种发放率为308.30%。从保藏量来看，2001–2012年，年新增保藏量从3253株增长到4790株；2013–2016年，年新增保藏量基本维持在5000株左右；2017–2019年增速明显，从2017年的5806株，增长到2019年的7370株。从菌株发放量来看，2001–2017年，每年专利菌种发放量10000株以上；2018年，发放量略有下降；2019年发放量急剧上升并突破20000株，达到24995株(图 1)。

2001–2019年，中国的3个国际保藏单位专利菌种累计保藏量为31386株，占全球专利微生物菌种保藏量的39.86%，位列全球第一位；美国的3个国际保藏单位共计保藏19348株，占全球专利微生物菌种保藏量的24.57%，居于第二位；韩国以7168株的保藏量位列第三位，占全球专利微生物菌种保藏量的9.10%；德国保藏量为4450株，位列第四；日本第五，保藏3987株。第6至10位依次是英国(3354株)、法国(2925株)、印度(1274株)、西班牙(968株)和比利时(687株)(表 1)。总体上看，中、美两国在专利微生物菌种保藏量上处于领先地位，合计占全球专利微生物菌种保藏量的64.43%。

从图 2可以看出，中国的专利微生物保藏处于快速增长状态，2001–2008年年新增保藏量从214株增加到887株；2009年保藏量首次超过美国达到1120株，此后经历2009–2013和2014–2019两个明显的快速增长阶段。2001–2019年间，美国的专利微生物菌种保藏量一直维持在一个平稳状态。除韩国外，德国、英国、日本、法国、印度、西班牙和波兰菌种年新增保藏量均低于500株。

2001–2019年，全球26个国家共累计发放专利微生物242743株中，其中美国累计发放专利微生物菌种233517株，占全球发放量的96.20%；其次是德国累计发放1920株，占全球发放量的0.79%；日本累计发放1361株位列第三，韩国以发放1282株排在第四位；第五至十位依次是：法国(1079株)、中国(1034株)、英国(914株)、西班牙(354株)、比利时(276株)和保加利亚(183株)。可见，美国在菌种发放量上处于垄断地位。1790年，美国颁布第一部专利法。1980年微生物菌种纳入美国《专利法》101条保护范围，此后涉及微生物的专利申请逐年增加，美国的专利法对美国微生物技术的开发和利用起到了积极的促进作用。

发放率是专利菌种发放量与专利菌种保藏量的百分比，反映着专利菌种发放程度和利用效率[11]。从菌种保藏top10国家的发放率可以看出，美国专利菌种发放量一直超过专利菌种保藏量，菌种发放率高达1206.93%，是全球发放率的3.91倍。中国在top10国家中的发放率最低，只有3.29%。可见，美国专利菌种重复利用率高，中国在微生物菌种的应用上与美国差距较大。

2001–2019年，全球47个国际保藏单位共保藏专利微生物78735株，其中，中国CGMCC保藏专利微生物18747株，占全球菌种保藏量的23.81%，保藏量位于全球第一位；其次是美国ATCC以保藏16615株专利微生物居于第二位，占全球保藏量的21.10%；中国CCTCC，保藏11697株，占全球保藏量的14.86%，位于全球第三位；第四至十名依次是德国DSMZ (4450株)、韩国KCTC (4209株)、法国CNCM (2925株)、日本IPOD (2852株)、美国NRRL (2455株)、英国NCIMB (2419株)和韩国KCCM (2413株)，这些机构的保藏量分别只占到全球保藏量的1%–5% (表 2)。从图 3中top10保藏机构的年度保藏态势可以看出，2011年中国的CGMCC的菌种保藏量首次超过美国的ATCC，之后保藏量一直处于首位。中国的CCTCC在2015年后跃升到保藏量第二位，之后仍保持持续增长的态势。美国的ATCC年度新增保藏量维持在1000株左右。

2001–2019年，47个国际保藏单位共发放专利微生物242743株，其中美国ATCC菌种发放量为226662株，占全球菌种发放量的93.38%，发放量位于全球第一位；其次是美国NRRL，发放6854株，占全球发放量的2.82%，位于全球第二位；德国DSMZ以发放1920株居于第三位，占全球发放量的0.79%；第四至十名依次是日本IPOD (1323株)、法国CNCM (1079株)、韩国KCTC (619株)、中国CGMCC (533株)、英国NCIMB (525株)、中国CCTCC (499株)、韩国KCCM (353株)，这些国际保藏单位的菌种发放量低于全球发放量的1%。可见，ATCC的菌种发放量占绝对优势，中国的CCTCC和CGMCC在保藏量上居于优势地位，但发放量较低，菌种利用程度不高。

从菌种保藏top10国际保藏单位的发放率可以看出，美国ATCC菌种发放率是全球发放率的4.42倍，其他保藏单位远低于全球发放水平。发放率排在第二的是美国的NRRL，中国的两家保藏机构菌种发放率均低于5%。可见，全球菌种发放保藏单位存在明显的马太效应。

据统计数据显示，全球专利微生物保藏量呈现稳步增长态势。2008年至2019年间，我国专利微生物年新增保藏量连续12年保持世界第一位，保藏总量居世界首位，专利菌种保藏量为31386株，占全球专利微生物菌种保藏量的39.86%。一方面显示我国生物多样性丰富，另一方面也说明我国高度重视微生物资源建设，通过科技基础性工作专项、科技支撑计划等支持了生物种质和实验材料资源的采集和研制工作。另外，国家菌种资源库作为基础支撑与条件保障类国家科技创新基地，通过15年的稳定支持和持续积累，在菌种资源保藏和开放共享方面发挥巨大作用。

正如前所述，2001–2019年期间全球共保藏专利微生物78735株，发放242743株，世界菌种发放率为308.30%。说明微生物菌种的总体利用程度较高，专利微生物研究与开发活跃，达到了生物技术专利通过菌种向社会公众公开技术内容的目的，促进了微生物菌种的产业化开发利用。其中，美国发放专利微生物菌种233517株，占全球发放量的96.20%，在菌种发放量上处于垄断地位，菌种发放率高达1206.93%。美国ATCC菌种发放量为226662株，占全球菌种发放量的93.38%，菌种发放率达1364.20%。我国的菌种发放量为1034株，占全球菌种发放量的0.43%，菌种发放率最低，只有3.29%，远低于世界发放率。可见，美国在菌种发放率和发放量都处于世界前列。

目前我国在专利保藏量和发放率上出现严重不匹配，重保藏轻发放的现象突出。业界人士认为造成我国专利微生物发放率较低的主要原因是保藏机构的权威性得不到行业主管部门的充分认同，同时保藏机构的宣传力度不够导致公众对专利微生物的合法获取缺乏认知。因此，建议保藏机构在确保保藏量的基础上，加大微生物资源开发利用的宣传，提高公众对专利微生物资源价值的认知，改善低发放率的局面，提升我国专利微生物产业化水平。

在微生物种质资源保藏机构的运行模式方面，欧美发达国家已经形成了获取、鉴定、保存、研发和共享微生物遗传材料、信息、技术、知识产权和标准等多元化的服务模式，在该模式下运行的各微生物种质资源保藏机构，专业化程度及国际认可度高，从而能进一步提高保藏机构在国内外微生物资源的获取、保存、发掘利用方面的水平。以ATCC为例，ATCC 1925年开始成立，是一个独立私营的非营利性生物资源中心和研究机构，也是世界上最大的生物资源中心，为微生物资源提供了简单、标准化的材料储存和样品流程，并通过先进的菌种保藏设施、严格的质检程序、高效的功能研发平台和全球分销系统，为推动美国生物科学技术的创新和发展发挥了重要作用。目前国内的微生物资源保藏机构，相较于发达国家尚不够成熟, 特别是在知识产权保护、国际参与度及资源高效利用方面还有待进一步提高。

全球主要经济体纷纷将微生物产业定位为战略性新兴产业，并制定相关产业政策或规划促进微生物产业发展。微生物技术在社会经济中的地位不断凸显，微生物技术和微生物产业日益成为新一轮科技革命和产业变革的核心。微生物技术主要的应用行业包括食品饮料、生物制药、农业、护肤及化妆品、生物能源以及其他行业等。以农业微生物为例，2018年全球农业微生物的市场价值为30.24亿美元，预计到2024年将达到71.45亿美元，复合年均增长率为14.6%；2018年我国农业微生物市场价值为3.133亿美元，预计到2024年将达到9.417亿美元，在预测期内复合年均增长率为20.5%。因此，构建我国微生物资源保护策略，建立微生物资源研究和开发利用的新技术体系，对于保障我国微生物产业和生物经济体系的顺利发展，维护我国在世界经济中的地位具有重要意义。