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纳米药物表面修饰聚乙二醇（PEG）是提高其胶体稳定性和体内循环时间的有效策略。然而，随着PEG的广泛使用（例如基于脂质纳米粒的mRNA疫苗），会激活体内的免疫反应并产生PEG抗体 （anti-PEG IgM和IgG）的产生，进而注射含有PEG的纳米药物后会引起加速血液清除（ABC）现象，进而大大降低纳米药物的体内循环时间和利用率。近日，山东大学胶体与界面化学教育部重点实验室郝京诚教授团队以金属有机框架材料（ZIF-8）为自牺牲模板制备了一种具有“隐形”功能的长循环PEG纳米粒子，不仅可以逃离免疫系统的清除作用并且抑制ABC现象，还可以用于药物的靶向递送，有效抑制了肿瘤的生长。 在该工作中，作者利用ZIF-8作为模板，一步制备了PEG纳米粒子。该方法的特点在于去除模板的过程中同时实现了PEG的可控交联。将巯基化的透明质酸（HA-SH）作为靶向分子，阿霉素（DOX）作为化疗药物和8-arm-PEG-SH一起封装进ZIF-8纳米粒子中，可以得到负载DOX的靶向PEG纳米粒子（DOX@PEG-HA NP），制备过程如图1所示。
图1. （a）DOX@PEG-HA NPs的合成示意图。（b）DOX@PEG-HA NP的靶向递送用于肿瘤治疗的示意图。 经由小鼠尾静脉连续注射两针（间隔5天）PEG纳米粒子、PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶，分别在第6天、11天和16天检测小鼠血液中PEG抗体的含量（图2a）。与PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶相比，PEG纳米粒子组均未检测到PEG抗体的产生（图2b和图2c）。通过注射PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶使小鼠体内预先产生高剂量的PEG抗体，然后分别注射PEG修饰的脂质体和PEG纳米粒子，进而研究PEG抗体的存在对纳米载体循环时间的影响（图2d）。相比于PEG修饰的脂质体，PEG纳米粒子的循环时间没有受到显著的影响，证明了PEG纳米粒子可以有效抑制ABC现象的发生。其原因是PEG具有极弱的免疫原性，与具有免疫原性的物质（例如蛋白质）结合时才会产生PEG的免疫原性，从而诱导免疫应答。而PEG纳米粒子主要由PEG分子本身组成，因此可以较好的保持PEG较弱的免疫原性，从而表现出优异的生物防污性。
图2. （a）分别在第1天和第6天注射PEG纳米粒子、PEG修饰的脂质体和PEG修饰的β-葡萄糖酸醛酶后，在不同时间点检测PEG抗体水平的实验示意图。在不同时间点（b）anti-PEG IgM和（c）anti-PEG IgG的分泌水平。（d）在第1天和第6天注射PEG化的β-葡萄糖酸醛酶后，研究PEG纳米粒子和PEG修饰的脂质体循环时间的过程示意图。PEG抗体存在的情况下（e）PEG修饰的脂质体和（f）PEG纳米粒子的循环时间。 在PEG纳米粒子中引入靶向分子HA得到PEG-HA纳米粒子，体内实验数据表明，HA的引入赋予了PEG-HA纳米粒子优异的靶向效果，与PEG纳米粒子相比，PEG-HA纳米粒子在小鼠肿瘤部位的富集明显增多（图3a）。负载药物的DOX@PEG-HA纳米粒子在小鼠肿瘤治疗实验中也展现出了显著的肿瘤抑制效果（图3b和图3c）。
图3. a）PEG纳米粒子和PEG-HA纳米粒子在小鼠体内的分布。不同治疗组（PBS、DOX和DOX@PEG-HA NPs）中，（b）小鼠肿瘤的体积变化曲线和（c）治疗14天后解剖的肿瘤照片。 相关成果以Engineering Poly(ethylene glycol) Nanoparticles for Accelerated Blood Clearance Inhibition and Targeted Drug Delivery为题发表在Journal of the American Chemical Society上，山东大学博士研究生田媛为文章的第一作者，崔基炜教授为通讯作者。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c06877 |
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