抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议

在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果，临床医生应高度重视这个问题。目前，国内外尚缺乏统一的抗结核药所致DILI诊断标准和处理指南，为提高广大临床医生对抗结核药所致DILI的认识及其处理水平，经多次召开专题研讨会，并邀请结核病、肝病和药物学等多学科专家进行反复讨论与修改，形成了本建议。

抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。可以表现为无症状丙氨酸转氨酶(ALT)升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎。血清生化检测显示：ALT>2倍正常值上限(ULN)或结合胆红素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN。

各国报道的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与种族、社会经济状况、地理位置及研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行、预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关。总体上看，印度的抗结核药所致DILI发生率较高(8%～10%)；西方国家较低，美国50%为高度提示，在30 d内下降≥50%为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180 d内下降≥50%为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高≥2倍ULN。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为抗结核药所致DILI。

(1)用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识意见的Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估。

RUCAM简化评分系统：(1)药物治疗与发生肝损伤的时间：初次治疗5～90 d，后续治疗1～15 d(＋2分)；初次治疗90 d，后续治疗>15 d(＋1分)；停药时间≤15 d(＋1分)。(2)撤药反应：停药后8 d内ALT从峰值下降≥50%(＋3分)，停药后30 d内ALT从峰值下降≥50%(＋2分)，停药30 d后ALT从峰值下降≥50%(0分)，停药30 d后ALT峰值下降2倍ULN，同时合并使用其他药物(＋1分)为可疑阳性；再用药后ALT升高8分为极有可能，6～8分为很可能有关，3～5分为可能有关，1～2分为可能无关，≤0分为无关。

抗结核药所致DILI需与病毒性肝炎、巨细胞病毒感染、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行鉴别。

一旦在抗结核治疗过程中出现肝功能损伤，正确的处理既能及时纠正肝功能异常、逆转肝功能损伤，也能及时调整抗结核方案，保证患者抗结核治疗的顺利完成，有助于提高抗结核治疗的完成率和治愈率，防止耐药结核病的发生。然而，由于抗结核药所致DILI的发生机制、临床类型及临床表现相当复杂，加之抗结核治疗的疗程长，所用药物种类较多，给临床处理带来很大难度。同时，不同专家对肝损伤的处理可能有不同看法，因此，本建议仅介绍原则性问题的处理，供临床医生参考。

1．治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。

2．仅ALT