催化不对称去芳构化反应新进展

英文原题：Advances in Catalytic Asymmetric Dearomatization

通讯作者：游书力，中国科学院上海有机化学研究所

作者：Chao Zheng (郑超), Shu-Li You (游书力)

自从Faraday于1828年发现苯以来，芳香化合物作为一类最为重要的基础化学原料广泛应用于科学研究与工业生产中。由于环状分子结构中π电子的整体离域效应，芳香化合物具有特殊的稳定性——芳香性。芳香化合物最常见的反应类型是芳香取代反应：即芳香体系边缘的氢原子被官能团取代，而分子的芳香性并未受到破坏(图1a)。去芳构化反应是芳香化合物参与的另一类重要的化学转化：官能团加成到芳香环母核上，导致分子芳香性的减弱或者丧失(图1b)。著名的Birch还原反应、Buchner扩环反应和对位取代酚类的Reimer–Tiemann反应都是去芳构化反应中的经典代表(图1c)。但是一般认为破除芳香性是热力学不利的过程，产物不稳定、易再芳构化，因此发展高效的去芳构化反应极具挑战性。

图1. 芳香化合物的反应类型和涉及去芳构化过程的人名反应。

2012年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员提出“催化不对称去芳构化”概念。使用高活性的亲电试剂、亲核试剂或自由基物种与取代的芳香化合物反应(图2)，通过形成稳定的碳–碳或碳–杂原子键等方式补偿体系芳香性丧失带来的能量损失，有效地阻止产物再芳构化。成功发展了十多类芳香化合物的新型去芳构化反应。利用手性过渡金属配合物、Brønsted酸或Lewis酸催化剂精准调控反应位点附近的立体化学环境，在较为温和的反应条件下构筑季碳手性中心，实现从二维平面结构的芳香化合物向具有复杂三维结构的手性分子的直接转化。催化不对称去芳构化反应的研究为一系列含手性季碳中心的新型多环分子的合成提供了解决方案，创新了对一些基本有机化学反应的机理认知，实现了多类天然产物目前最简洁高效的全合成，为新药发现与创制开辟了更为广阔的化学空间。最近游书力研究员团队应邀为ACS Central Science期刊撰写Outlook综述文章，对催化不对称去芳构化反应领域的最新进展和未来趋势进行了总结和展望。

图2. 催化不对称去芳构化反应的三种反应模式。

手性铱配合物催化的芳香化合物不对称烯丙基去芳构化反应是目前催化不对称去芳构化领域发展相对较为成熟的反应类型(图3)。游书力等人以含取代基的吲哚、吡咯、苯(萘)酚、吡啶、喹啉等芳香化合物为亲核试剂，与现场生成的π-烯丙基铱亲电试剂反应，可以在烯丙位形成碳–碳或碳–杂原子键。同时通过设计分子内反应或串联反应，高效构建新颖的螺环、并环结构，高立体选择性地合成含有多个(季碳)手性中心的多环分子。 

图3. 铱催化不对称烯丙基去芳构化反应。

通过铱催化不对称去芳构化反应的系统研究揭示了多种不对称催化反应的新机制。螺环假吲哚是吲哚衍生物发生分子内去芳构化反应所生成的产物。游书力等人发现在催化量的酸作用下，螺环假吲哚可以发生立体化学保持的扩环迁移反应，生成手性四氢-β-咔啉类分子(图4)。进一步研究表明，这种螺环化/迁移的反应历程普遍存在于富电子芳香化合物的分子内官能团化反应中。忽视这种反应路径将有可能导致产物结构判定的错误。此外，在铱催化羟基异喹啉的分子间不对称烯丙基去芳构化反应中还发现了一种独特的手性控制模式(图5)。使用单一构型的手性铱催化剂，仅通过改变反应时长即可高对映选择性地获得目标分子的一对对映异构体。 

图4. 螺环假吲哚的立体专一性扩环迁移反应。

图5. 不对称催化中的独特现象：时间调控构型反转。

催化不对称去芳构化反应为许多天然产物的全合成提供了全新的逆合成策略，提升了合成效率。游书力等人报道了钯催化色胺衍生物的不对称异戊烯基去芳构化反应，可以高效构建含有异戊烯基结构单元的手性吡咯并吲哚啉类分子(图5)。以此反应为关键步骤，可以完成(-)-flustramine B，(-)-debromoflustramine B和pseudophrynaminol等天然产物的不对称全合成或形式合成；修正了mollenine A的结构，并实现其克级规模合成和类似物分子库的构建。

图6. 以催化不对称烯丙基去芳构化反应为关键步骤的天然产物合成。

该综述文章已发表于ACS Central Science。中国科学院上海有机化学研究所郑超副研究员为文章的第一作者，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员为文章的通讯作者。

本综述中的研究工作得到了National Natural Science Foundation of China (国家自然科学基金委员会)，Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (上海市科学技术委员会)和Youth Innovation Promotion Association of CAS (中科院青年创新促进会)的经费支持。