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已有 18546 次阅读 2017-12-16 11:59 |系统分类:科研笔记

不饱和脂肪酸，如油酸【C18:1(n-9)，OA】、花生四烯酸【C20:4(n-6)，AA】、二十二碳六烯酸【C22:6(n-3)，DHA】和二十碳五烯酸【C20:5(n-3)，EPA】等是重要的脂类分子，参与生物膜构成、信号传递、能量储存等。

不饱和脂肪酸的合成由多个代谢酶，如去饱和酶（desaturases）、延长酶（elongase）等参与。去饱和酶是在C-C链间引入双键，而延长酶是增加两个C原子。脂肪酸去饱和化反应中，来自于NADH的电子经细胞色素b5还原酶（cytocytochrome b5 reductase)传递给细胞色素b5（cytochromeb5），后者把电子传递给去饱和酶，激活的去饱和酶在脂肪酸碳链特定位置引入不饱和键，合成不饱和脂肪酸。因此，不饱和脂肪酸的合成需要多个酶参与完成。

哺乳动物缺乏把油酸转为亚油酸【C18:2(n-6)】的delta-12 desaturase，因此，不能从头合成多聚不饱和脂肪酸。而模式生物秀丽线虫（C. elegans）基因组有7个编码不同去饱和酶的基因，FAT-1（ω3 desaturase）、FAT-2（△12 desaturase）、FAT-3（△6 desaturase）、FAT-4（△5 desaturase）、FAT-5/6/7（△9 desaturase）。参与合成从油酸（OA）到DHA等所有不饱和脂肪酸。因此，秀丽线虫可能是研究不饱和脂肪酸合成、调控、及生物学功能的极佳动物模型。

早在2002年，Jennifer Watts就在PNAS上，第一次发表了秀丽线虫不饱和脂肪酸合成途径。她通过遗传筛选，找到了上述7个参与不饱和脂肪酸合成的基因。但这些去饱和化酶是如何与相同或者完全不同的细胞色素b5还原酶和细胞色素b5组成电子传递复合物合成不饱和脂肪酸呢？

我们去年在脂代谢领域期刊BBA-Molecularand Cell Biology of Lipids（Zhang et al, 2016）发表文章，揭示了秀丽线虫去饱和酶FAT-1，2，3和4蛋白都具有一个细胞色素b5的结构域和一个去饱和酶结构域，发现HPO-19/T05H4.4是这四个去饱和酶共同的细胞色素b5还原酶，电子经HPO-19/T05H4.4交给这些去饱和酶，合成多聚不饱和脂肪酸。

△9 desaturase FAT-5/6/7，也称之为硬脂酰辅酶A去饱和酶（stearoyl-CoA desaturase, SCD）。它们参与不饱和脂肪酸合成的第一步，即在饱和脂肪酸棕榈酸C16:0和硬脂酸C18:0的第9位和10位碳原子间引入双键，分别将其转变为单不饱和脂肪酸棕榈油酸C16:1(n-7)和油酸C18:1(n-9)。和啮齿类小鼠（有4个SCD，SCD1-4）SCD1、SCD3存在底物特异性一样，秀丽线虫FAT-5/6/7也表现底物特异性，其中FAT-6/7主要负责转化硬脂酸C18:0为油酸C18:1(n-9)，而FAT-5主要负责转化硬脂酸C16:0为油酸C16:1(n-7)。

前面，我们发现秀丽线虫SCD调控脂滴大小（Journalof Lipid Research，2013）；今年，我们发现金属离子锌和铁互相拮抗调控SCD活性和脂肪合成（Journalof Lipid Research，2017，被选为9月刊的封面）。然而，与其它4个去饱和酶（FAT-1―4）不同的是，FAT-5/6/7蛋白缺乏细胞色素b5结构域，说明可能存在独立的细胞色素b5蛋白。我们最近的研究发现，秀丽线虫的确具有两个细胞色素b5酶。而且很有趣的是，CYTB-5.1特异影响FAT-6/7的功能，参与C18:0转化为C18:1(n-9)；而CYTB-5.2特异影响FAT-5的功能，参与C16:0转化为C16:1(n-7)（BBA-Molecularand Cell Biology of Lipids）。但是否存在其它细胞色素b5还原酶，传递电子给CYTB-5.1/ CYTB-5.2,再给FAT-5/6/7？以及导致FAT-5与FAT-6/7底物特异性的原因？为何CYTB-5.1/ CYTB-5.2特异地作用于FAT-6/7或者FAT-5等？有待继续研究。

我们在秀丽线虫中的发现和小鼠上不一样。有报道，小鼠细胞色素b5影响Δ5 and Δ6 去饱和酶活性。这说明，在不饱和脂肪酸合成中，细胞色素b5还原酶―细胞色素b5―去饱和酶的组合存在物种差别。

总之，这些工作，以及Jennifer Watts在PNAS上发表的合成途径，加深了我们对不饱和脂肪酸合成调控的了解。

       写于2017年12月16日星期六上午，昆明