胰腺癌诊治新进展｜NCCN胰腺癌临床实践指南（2023.V2版）更新解读

基金项目：国家自然科学基金项目（No.82070658，No.82270665）；黑龙江省自然科学基金团队项目（No.TD2021H001）

作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科 肝脾外科教育部重点实验室，黑龙江哈尔滨150001

通信作者：孙备，E-mail：[email protected]

胰腺导管腺癌（pancreatic adenocarcinoma）是一种预后不佳、死亡率极高的恶性肿瘤。随着外科、肿瘤科、病理科等科室诊断水平不断进步、外科干预技术不断升级、局部治疗手段不断涌现以及新型抗肿瘤药物不断问世，胰腺癌的诊治已初见曙光。但据2021年流行病学数据显示，胰腺癌病人死亡率仍逐年攀升，占美国恶性肿瘤相关死亡率第4位［1］，在我国这一数值为第6位［2］。美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南形成了由外科、肿瘤内科、病理科等数十位专家组成的专家小组，结合最新的高质量循证医学证据和专家共识，出版了2023年胰腺癌临床实践指南（V2版）［3］，以期进一步规范胰腺癌诊治流程，提高病人生存率和总体生活质量。新版指南较前版在体能评分、联合用药方案和免疫治疗等方面有所更新，本文将就以上更新点对新版指南进行解读。

当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时，新版指南建议通过腹部CT或MRI行横断面扫描。多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment，MDT）模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强CT、肝脏MRI、超声胃镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）等方式评估可切除性及是否转移，指导肿瘤分期。对于发现胰腺外转移的高危病人，可考虑在常规胰腺CT检查后行PET-CT，但其不能替代高质量的增强CT。此外，亦可考虑在新辅助治疗开始前及治疗后进行PET-CT扫描，以评估疗效并重新分期。

除高龄、慢性胰腺炎、新发糖尿病、高脂饮食等已知因素外，胚系基因突变在胰腺癌病人中的高携带率也需引起重视［4-5］。新版指南建议对接受抗癌治疗的局部晚期/转移性胰腺癌病人进行肿瘤/体细胞分子谱分析，以确定不常见的突变。BRCA1/2、ATM、PALB2、MSH2、MSH6等基因突变大大增加了胰腺癌的发病率，因此，建议胰腺癌病人及其直系亲属进行遗传性基因突变检测，并坚持定期复查［6］。同时，新版指南建议通过EUS、磁共振胰胆管造影（MRCP）、血液微小RNA（microRNA）、CA19-9水平等方面对高危人群全面筛查，但关于筛查阳性后的处理措施、开始筛查的年龄和筛查间隔等问题，尚缺乏高质量的循证医学证据，有待进一步研究［7］。需注意的是，CA19-9水平虽在胰腺癌预测、判断疗效等方面颇有价值，但部分病人中也可见CA19-9水平明显升高，如胆道感染、胆管炎、胆管梗阻、合并黄疸等。且在Lewis抗原阴性的病人中，CA19-9的水平并无升高，其目前应用仍具备一定的局限性［8］。

当临床可疑胰腺癌或存在胰胆管扩张/狭窄证据时，新版指南建议通过腹部CT或MRI行横断面扫描。多学科综合治疗协作组（multidisciplinary treatment，MDT）模式应作为核心理念贯穿诊疗全程，必要时加做增强CT、肝脏MRI、超声胃镜检查术（endoscopic ultrasonography，EUS）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography - computed tomography，PET-CT）等方式评估可切除性及是否转移，指导肿瘤分期。对于发现胰腺外转移的高危病人，可考虑在常规胰腺CT检查后行PET-CT，但其不能替代高质量的增强CT。此外，亦可考虑在新辅助治疗开始前及治疗后进行PET-CT扫描，以评估疗效并重新分期。

除高龄、慢性胰腺炎、新发糖尿病、高脂饮食等已知因素外，胚系基因突变在胰腺癌病人中的高携带率也需引起重视［4-5］。新版指南建议对接受抗癌治疗的局部晚期/转移性胰腺癌病人进行肿瘤/体细胞分子谱分析，以确定不常见的突变。BRCA1/2、ATM、PALB2、MSH2、MSH6等基因突变大大增加了胰腺癌的发病率，因此，建议胰腺癌病人及其直系亲属进行遗传性基因突变检测，并坚持定期复查［6］。同时，新版指南建议通过EUS、磁共振胰胆管造影（MRCP）、血液微小RNA（microRNA）、CA19-9水平等方面对高危人群全面筛查，但关于筛查阳性后的处理措施、开始筛查的年龄和筛查间隔等问题，尚缺乏高质量的循证医学证据，有待进一步研究［7］。需注意的是，CA19-9水平虽在胰腺癌预测、判断疗效等方面颇有价值，但部分病人中也可见CA19-9水平明显升高，如胆道感染、胆管炎、胆管梗阻、合并黄疸等。且在Lewis抗原阴性的病人中，CA19-9的水平并无升高，其目前应用仍具备一定的局限性［8］。

胰腺癌外科手术目标为切除原发肿瘤和区域淋巴结，手术是唯一有可能治疗胰腺癌的方法［9］。目前主要依据术前多项影像学检查结果对胰腺癌的可切除性进行分类：可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌、合并远处转移的胰腺癌。

2.1 可切除胰腺癌的治疗 对于部分可切除性胰腺癌，新版指南建议先行新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）再手术，推荐方案为FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案，但本方案适用于美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0~1分的病人。此外，吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇方案（AG方案）也在推荐方案之列，其后可进行辅助放疗。对于已知BRCA1/2基因突变者，FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合顺铂方案均在推荐范围之内。但需注明，新版指南并未明确指出NAT的指征。NAT可降低肿瘤分期，对肿瘤生物学行为进行筛选，但亦需同时承担药物治疗无效从而肿瘤进展、化疗毒性难以耐受等诸多风险［10］，目前临床经验性建议高危病人采取NAT，如肿瘤体积巨大、CA19-9基线水平较高、广泛淋巴结转移和严重体重下降等，未来有待前瞻性、大样本、多中心的高质量随机对照研究（RCT）进一步研究［11］。

NAT之后建议通过EUS取病理、放置支架缓解症状并监测基线CA19-9水平等措施，再次进行分期。需指出的是，若NAT后疾病进展但分期后仍具备手术机会，新版指南建议更换NAT方案，积极全身支持治疗，这里疾病进展被定义为CA19-9水平上升或肿块增大。

2.2 交界可切除胰腺癌的治疗 本部分较前版指南并无太大变化，但同样强调了NAT的重要意义。直接对此类病人行手术治疗导致切缘阳性（R1）或局部有病灶残留（R2）的可能性较大，NAT治疗可有效提高R0切除率，延长无瘤生存期。若NAT后疾病进展但仍具备手术机会，可考虑改变方案继续行NAT治疗。NAT治疗时间建议≤6个月。通过对影像学、实验室检查等诸多指标的重新评估，在MDT团队引导下形成综合诊治意见，动态评估病情变化。

2.3 术后辅助治疗 术后辅助治疗具有抑制肿瘤复发、延缓肿瘤进展的作用，建议胰腺癌术后病人常规开展化疗。对于术前未接受NAT治疗者，术后未发现转移或复发证据时，新版指南将原来的诱导化疗序贯放化疗修改为化疗序贯放化疗。辅助化疗首选方案为FOLFIRINOX/ 改良FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合卡培他滨方案。在其他推荐方案中去除诱导化疗的部分，并加大了5-氟尿嘧啶的剂量。指南建议在术后12周内依据病人体力情况开始辅助治疗，并根据之前是否行NAT方案，在MDT团队综合意见指导下开展辅助治疗。

胰腺癌外科手术目标为切除原发肿瘤和区域淋巴结，手术是唯一有可能治疗胰腺癌的方法［9］。目前主要依据术前多项影像学检查结果对胰腺癌的可切除性进行分类：可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌、合并远处转移的胰腺癌。

2.1 可切除胰腺癌的治疗 对于部分可切除性胰腺癌，新版指南建议先行新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）再手术，推荐方案为FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案，但本方案适用于美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0~1分的病人。此外，吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇方案（AG方案）也在推荐方案之列，其后可进行辅助放疗。对于已知BRCA1/2基因突变者，FOLFIRINOX、改良FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合顺铂方案均在推荐范围之内。但需注明，新版指南并未明确指出NAT的指征。NAT可降低肿瘤分期，对肿瘤生物学行为进行筛选，但亦需同时承担药物治疗无效从而肿瘤进展、化疗毒性难以耐受等诸多风险［10］，目前临床经验性建议高危病人采取NAT，如肿瘤体积巨大、CA19-9基线水平较高、广泛淋巴结转移和严重体重下降等，未来有待前瞻性、大样本、多中心的高质量随机对照研究（RCT）进一步研究［11］。

NAT之后建议通过EUS取病理、放置支架缓解症状并监测基线CA19-9水平等措施，再次进行分期。需指出的是，若NAT后疾病进展但分期后仍具备手术机会，新版指南建议更换NAT方案，积极全身支持治疗，这里疾病进展被定义为CA19-9水平上升或肿块增大。

2.2 交界可切除胰腺癌的治疗 本部分较前版指南并无太大变化，但同样强调了NAT的重要意义。直接对此类病人行手术治疗导致切缘阳性（R1）或局部有病灶残留（R2）的可能性较大，NAT治疗可有效提高R0切除率，延长无瘤生存期。若NAT后疾病进展但仍具备手术机会，可考虑改变方案继续行NAT治疗。NAT治疗时间建议≤6个月。通过对影像学、实验室检查等诸多指标的重新评估，在MDT团队引导下形成综合诊治意见，动态评估病情变化。

2.3 术后辅助治疗 术后辅助治疗具有抑制肿瘤复发、延缓肿瘤进展的作用，建议胰腺癌术后病人常规开展化疗。对于术前未接受NAT治疗者，术后未发现转移或复发证据时，新版指南将原来的诱导化疗序贯放化疗修改为化疗序贯放化疗。辅助化疗首选方案为FOLFIRINOX/ 改良FOLFIRINOX方案或吉西他滨联合卡培他滨方案。在其他推荐方案中去除诱导化疗的部分，并加大了5-氟尿嘧啶的剂量。指南建议在术后12周内依据病人体力情况开始辅助治疗，并根据之前是否行NAT方案，在MDT团队综合意见指导下开展辅助治疗。

新版指南对功能状态评分（performance status，PS）进行细分，将良好 PS 定义为 ECOG 0~1，有良好的胆道引流和充足的营养摄入；中等PS定义为ECOG 2分，并根据PS评分对局部进展期/转移性胰腺癌病人进行精准管理和治疗。对于PS评分良好（0~1分）局部晚期/转移性胰腺癌病人的一线治疗，在其他推荐方案中新增NALIRIFOX方案，即脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂。NCCN对于支持使用NALIRIFOX方案而非AG方案表示认可，但相比于FOLFIRINOX方案，该方案并未显示出优势，反而增加了费用支出。

伊立替康脂质体是一种脂质体制剂，它将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂伊立替康包裹在脂质双层囊泡中。胶囊使伊立替康在转化为其活性代谢物SN-38之前在循环中的停留时间比未包裹（游离）的伊立替康更长。因此，脂质体伊立替康的瘤内伊立替康和SN-38水平更高，更持久。2016年的NAPOLI-1和2021年的NAPOLI-3试验Ⅰ/Ⅱ期结果均显示，纳米脂质体伊立替康联合其他药物可有效延长胰腺癌病人生存期，且不良事件较少，安全性可控［12-13］。

在此基础上，2023年 NAPOLI-3试验［14］结果显示，相比于AG组，NALIRIFOX组病人的中位总生存期（OS）明显延长（11.1个月 vs. 9.2个月，HR=0.83，95％CI 0.70~0.99，P=0.036）；无进展生存期（PFS）明显延长（7.4个月 vs. 5.6个月，HR=0.69，95％CI 0.58~0.83，P