述评｜韩英：原发性胆汁性胆管炎的诊治现状与挑战

4疾病的风险分层和管理

UDCA等药物的应用使PBC需要肝移植的时间延长、数量降低。然而，疾病进展与门静脉高压、肝衰竭和肝细胞癌等风险相关，患者的生存也与其本身的基线指标和治疗相关因素密切相关。了解疾病分期十分重要，晚期患者疾病进展的风险更高，需要特别监测，而在疾病早期及时诊断和干预是最有效的。明确疾病分期时，需要关注疾病严重程度的指标(尤其是胆红素和血小板)和影像学表现(肝硬化、脾大等)，也可以借助肝脏弹性成像进行评价。可用于疾病风险分层的基线因素包括：诊断年龄较轻(＜45岁)、男性、特异性ANA阳性、进展期表现(特别是肝硬化和高胆红素血症)。治疗过程中出现的终末期肝病相关并发症的实验室表现也有助于风险分层。多项研究表明，对UDCA应答不佳的患者发生不良事件的风险高，可通过二分类或连续评分系统进行判断。UDCA应答标准的定义尚未统一，但主要依据的是血生化指标，尤其是ALP和胆红素。界面性肝炎是预后不良的组织学表现，血清转氨酶持续升高有助于识别。

UDCA是一种亲水性胆汁酸，具有利胆、抗炎作用。指南推荐，一经诊断PBC，口服UDCA 13~15 mg·kg-1·d-1，终生治疗，肝移植术后持续治疗也可获益。对于多数患者而言，UDCA耐受性好(可根据患者自身情况选择每天一次、两次或三次服用)，副作用小(仅限于腹胀、体质量增加、头发稀疏等)。UDCA应答情况是评估疗效的重要指标，与长期生存密切相关。当前治疗目标为改善肝损伤指标，即ALP降低，特别是胆红素正常化或稳定化。对于获得完全生化应答的非肝硬化患者，生存与健康对照相似。

奥贝胆酸(OCA)是初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能以百倍的活性选择性激活胆汁酸核受体FXR，发挥抗炎、抗纤维化和利胆作用。在PBC治疗药物十分有限的背景下，鉴于OCA可以显著改善应答不佳PBC的血生化指标，以及其在长期临床结局改善中的潜在作用[22-23]，2016年美国FDA批准OCA作为PBC二线药物。2017年EASL和2018年AASLD指南推荐的起始剂量均为5 mg/d，最佳剂量10 mg/d，可根据患者治疗3~6个月后的耐受情况调整剂量。OCA使用过程中，需要关注两个问题：(1)患者用药后是否获益；(2)晚期患者是否需要调整剂量。药物说明建议：Child-Pugh B或C级患者的起始剂量为每周5 mg(最大剂量为每周10 mg，2次/周)。然而，目前尚无能使Child-Pugh C级患者获益的药物；对于Child-Pugh B级的肝硬化患者，使用任何药物都需要谨慎。肝硬化患者使用OCA时应重视早期的安全性评估，一旦出现失代偿表现，需要及时调整剂量或停药。瘙痒是最常见的不良反应，可随时间逐渐减轻，可以通过调整剂量缓解，也可以使用考来烯胺或利福平等治疗。

长期以来，由于缺乏获批的治疗药物，很多专家都把目光投向了以贝特类为代表的“老药新用”。贝特类药物属于过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂，临床上常用于治疗高脂血症。近年来多项研究报道了贝特类在改善PBC血生化指标ALP、GGT、IgM和胆固醇水平方面的作用。特别是苯扎贝特3期临床试验[24-25]发现其除了可以显著改善PBC血生化指标ALP、TBil、ALT和肝脏硬度，对瘙痒也有一定的治疗作用。随后，日本学者报道：苯扎贝特可以显著改善PBC远期预后，且对早期患者可能更为有效[9]。作者的研究[10-11]也发现非诺贝特可以显著提高PBC患者的UDCA应答率，改善GLOBE和UK-PBC评分，对组织学可能也有潜在的改善作用。这一系列结果除了再次肯定贝特类在治疗PBC方面的疗效，也更加令我国学者欣喜和激动，因为临床使用贝特类更加有理有据，那三分之一UDCA应答不佳的患者不再是“无药可救”。当然，临床医师依旧要保持清醒的头脑，已有研究报道了贝特类的肝毒性、肾毒性，及可能的药物诱导的自身免疫性损伤。此外，进展期患者使用贝特类也应特别关注，因为尚缺乏有效数据。对于OCA或苯扎贝特治疗不应答，目前尚无公认的定义，只要有一定的生化疗效，治疗可耐受也无副作用，很大程度上可以选择持续使用。

部分PBC表现有自身免疫性肝炎的临床特征，特别是ALT和IgG升高，肝活检提示中度界面炎时，应警惕重叠综合征可能。易发生疾病进展的高风险患者需要排除潜在的重叠可能，现有数据已将界面性肝炎的存在确定为疾病进展的危险因素[26]。因此，临床实践中，要注意识别“伪难治患者”。对于考虑合并自身免疫性肝炎的患者可以联合免疫抑制治疗(如激素或硫唑嘌呤)。对于PBC重叠自身免疫性肝炎的诊断，最常用的标准为巴黎标准，即PBC患者满足以下三项中的二项即可诊断：(1)血清ALT＞5倍正常值上限；(2)IgG≥2倍正常值上限或抗平滑肌抗体阳性；(3)肝脏组织学提示中-重度界面性肝炎。

瘙痒等临床症状也给部分患者造成了巨大困扰，需要积极识别和整体干预。初始治疗可以选择考来烯胺。利福平可以作为二线药物，但应警惕肝毒性等。其他药物包括：加巴喷丁、纳曲酮和舍曲林。SLC10A2抑制剂治疗瘙痒的临床试验正处于重要的关口时期，也可以尝试用其治疗早期瘙痒患者。苯扎贝特在胆汁淤积性瘙痒中的应用也有报道[24-25]。干燥综合征患者也可以从某些改善干眼和口干的治疗中获益。

乏力是慢性炎症性疾病的常见症状，首先要排除可能的其他原因，如某些药物、抑郁症、贫血、甲状腺疾病、睡眠障碍和社交孤立等。此外，适度锻炼也可以缓解某些患者的乏力症状。难治性乏力不是肝移植的有效指征，因为移植后乏力持续存在。有学者[27]提出的乏力治疗策略为：治疗可治疗的、缓解可缓解的、尽力克服和分散关注。

PBC并发症的管理包括：预防静脉曲张出血和降低骨质疏松性骨折的风险。需要注意的是, PBC患者可能出现非肝硬化性门静脉高压，晚期、应答不佳和男性患者也可能会有肝细胞癌的发生。