李进教授、刘天舒教授：帕博利珠单抗获批新适应证，开启晚期胃癌一线免疫治疗全人群获益新篇章

我国胃癌疾病负担严重，规范化免疫治疗是提升我国胃癌患者长期生存率的重要途径

胃癌发病率和死亡率存在明显的地域差异，据统计，2020 年东亚、中欧、东欧和南美洲的胃癌发病率最高，而北美洲和非洲最低。与发病率一致，东亚、中欧和东欧的胃癌死亡率最高，而北美洲最低[4]。我国胃癌疾病负担尤其严重，每年新发病例约占全球总数的 40%，且约 80% 的胃癌患者发现时即处于进展期乃至晚期，总体 5 年生存率不足 50%[5]。

KEYNOTE-859 研究纳入了来自全球不同人种、遗传背景和地区的患者，其中包括亚洲患者 525 例，中国患者 236 例。亚洲亚组分析结果[6]显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 17.3 个月vs 13.0 个月（HR 0.71；95%CI 0.58-0.84），中位 PFS 分别为 8.4 个月vs 6.7 个月（HR 0.69；0.57-0.85），ORR分别为 61.2% vs 48.9%；中国亚组分析结果[7]显示，帕博利珠单抗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 15.9 个月和 12.2 个月（HR=0.68，P=0.0053），中位 PFS 分别为 8.1 个月 vs 5.7 个月（HR=0.65，P=0.0028），ORR 分别为 69% vs 45%（P=0.00013），中位 DOR 分别为 8.2 个月vs 5.5 个月。亚洲亚组和中国亚组结果均与全球数据一致，没有发现新的安全信号。

李进教授指出，中国、日本和韩国是胃癌的高发地区，但是日本和韩国胃癌筛查开展较早，早期胃癌检出率较高。而我国农村边远地区受经济条件限制，难以普及胃癌筛查，因此我国大多数胃癌患者在发现时已是晚期。对于晚期胃癌患者，免疫治疗能够显著延长生存并改善生活质量，让患者活得更长，活得更好。在临床实践中，应根据患者的具体情况，从药品的适应证、有效性、安全性和经济性等方面进行综合评估，为患者制定个体化的免疫治疗方案。

帕博利珠单抗实现 HER-2 阳性和 HER-2 阴性胃癌全面获益，精准免疫治疗探索仍将继续

我国约 12%～13% 的胃癌患者为 HER-2 阳性[8]。KEYNOTE-811 研究[9]证实，对于 HER-2 阳性晚期胃癌，在一线曲妥珠单抗联合化疗基础上加入帕博利珠单抗可以显著提高 ORR 和中位 PFS 。对此刘天舒教授表示，KEYNOTE-811 研究和 KEYNOTE-859 研究成功让帕博利珠单抗实现了从 HER-2 阳性到 HER-2 阴性胃癌人群的全覆盖，奠定了帕博利珠单抗在胃癌治疗中的领先地位。

免疫治疗彻底改变了晚期胃癌的治疗格局，如何筛选免疫治疗优势人群成为临床持续关注的热点问题。李进教授介绍，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复功能缺陷（dMMR）、PD-L1 表达水平高、肿瘤突变负荷（TMB）高的患者是免疫治疗的优势人群，这些人群从免疫治疗中的获益更多。需要注意的是，现有证据表明，与单纯化疗相比，免疫联合化疗一线治疗能给 HER2 阴性晚期胃癌全人群带来明显获益，且安全性良好。因此，在现阶段，晚期胃癌患者使用免疫治疗不应受 PD-L1 表达限制。

关于 PD-L1 低表达及阴性人群的免疫治疗，刘天舒教授表示，与 PD-L1 高表达人群相比，免疫联合化疗对于 PD-L1 低表达及阴性人群的获益相对较小。对于这部分患者，目前仍然会选择免疫联合化疗方案，但是未来需要探索更多有效治疗策略。李进教授强调，胃癌免疫治疗仍有巨大潜力有待挖掘，未来如果能够通过不同信号通路发掘出更多联合治疗机制，那么疗效就可能得到大幅提高。目前探索方向包括联合靶向治疗、抗血管生成治疗、其它免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物（ADC）以及细胞免疫疗法等，期待能够取得突破，更好地造福广大胃癌患者。

专家介绍

李进 教授

主任医师、教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长

同济大学附属上海东方医院终身教授

亚洲肿瘤联盟（FACO）主席

CSCO基金会理事长

中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员

国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会人工智能委员会候选主任委员

Cancer Science副主编

刘天舒 教授

主任医师、博士生导师、教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

肿瘤预防与筛查部主任

肿瘤早期研究病房主任

上海市肿瘤化疗质量控制中心主任

中华医学会临床流行病学与循证医学分会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会委员

中国医师协会肿瘤学分会常委

中国女医师协会临床肿瘤专委会副主任委员

上海市医学会临床流行病学与循证医学专科主任委员

上海市医学会肿瘤内科分会委员兼秘书

上海市医师协会肿瘤学分会委员兼秘书

参考文献

[1] S. Y. Rha, et al. Pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Virtual Plenary 2023.

[2] Maeve Lowery, et al.Health-related quality of life (hrqol) analysis from KEYNOTE-859: First-line (1L) pembrolizumab (pembro) + chemotherapy (chemo) for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma. 2023 ESMO,1516P.

[3] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.

[4] Thrift AP, Wenker TN, El-Serag HB. Global burden of gastric cancer: epidemiological trends, risk factors, screening and prevention. Nat Rev Clin Oncol. 2023;20(5):338-349.

[5] 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局. 胃癌诊疗指南（2022年版）.中华消化外科杂志, 2022, 21(9):1137-1164.

[6] Yoon-Koo Kang，et al. Pembrolizumab (Pembro) or Placebo (Pbo) Plus Chemotherapy (Chemo) for Advanced HER2-Negative Gastric/Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Adenocarcinoma (KEYNOTE-859): Asia Subgroup Analysis. 2023 ESMO Asia, Abstract 138MO.

[7] 帕博利珠单抗注射液说明书.默沙东（中国）有限公司，2023年12月13日

[8] 中国抗癌协会胃癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤内镜学专业委员会. 胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023版）[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(19): 973-982.

[9] Yelena Y. Janjigian，et al. Pembrolizumab plus Trastuzumab and Chemotherapy for HER-2+ Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction （mG/GEJ） Adenocarcinoma: Survival results from the Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled KEYNOTE-811 Study.2023 ESMO, Abstract 1511O.

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