ESMO OPEN：揭示HER2低表达胃癌的发生率、临床病理特征和生存结局

图1. A：不同HER2状态的患者比例；B：不同IHC/FISH状态的典型病例

患者基线特征详见图1。在三组患者中观察到组织学类型、原发肿瘤部位、病变范围、既往是否进行胃切除术、肝转移与否、是否腹膜转移以及血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原19-9（CA 19-9）水平之间均存在显著差异。在HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组中，男性（61.5%、63.6%和69.4%）、肠型组织学（21.0%、44.2%和59.8%）和肝转移（18.3%、24.8%和46.5%）比例均逐渐升高，血清CEA（18.3%、24.8%和46.5%）以及CA 19-9水平（34.1%、36.7%和56.5%）明显升高。而在HER2低表达和HER2阳性组中，腹膜转移的发生比例明显低于HER2阴性组（分别为44.8%、21.8%和56.3%）。

图2. 患者基线特征

在不同HER2状态的患者中，肠型组织学、腹膜转移和血清CEA水平存在显著差异（图2）。此外，IHC1+和IHC2+/ISH-组间的患者特征存在轻微差异，但生存期无统计学差异。IHC1+的患者中位生存期为15.2个月，与IHC2+/ISH-相同，两组的生存KM曲线几乎相同（数据未显示）。组织学类型、是否肝转移或腹膜转移在不同HER2状态下显示出明显差异和趋势。

图3. 不同HER2状态的临床病理特征（A：肠型组织学；B：腹膜转移；C：血清CEA水平）

■ 2.根据HER2状态的治疗情况

在HER2阳性组的170例患者中，152例（89.4％）接受了曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案，7例患者在后续治疗中接受了抗HER2药物，化疗方案如下：卡培他滨+顺铂（n=81，53.9％）、S-1+奥沙利铂（n=56，36.8％）、卡培他滨+奥沙利铂（n=8，5.3％）和其他方案。在HER2低表达组和HER2阴性组（n=564）中，16例患者（HER2低表达：n=3；HER2阴性：n=13）接受了含曲妥珠单抗的一线治疗方案，11例患者（HER2低表达：n=9；HER2阴性：n=2）接受了二线或后续抗HER2治疗。此外，其中大多数患者参加了各种临床试验。HER2低表达组和HER2阴性组的一线化疗方案为：S-1+奥沙利铂（n=209，37.1％）、S-1+顺铂（n=175，31.0％）、卡培他滨+奥沙利铂（n=43，7.6％）和其他方案。共有38例（6.7％）患者在临床试验中接受了免疫检查点抑制剂联合含铂双药化疗。

在评估截止日期时，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组中分别有27例、0例和7例患者正在接受一线治疗或转诊至其他医院接受治疗。因此，HER2阴性组的383例（93.4％）、HER2低表达组的154例（100.0％）和HER2阳性组的163例（95.9％）患者停止了一线化疗，三组接受后续治疗的比例分别为77.0％、71.4％和75.5％。共有524例患者在本院接受了二线化疗，最常见的治疗方案是白蛋白结合型（nab-PTX）联合雷莫西尤单抗（RAM）（n=288），其中，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组分别为154例、30例和44例。在接受三线治疗的293例患者中，155例、59例和79例分别为HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组。其中116例患者（HER2阴性：n=52；HER2低表达：n=25；HER2阳性：n=39）接受了伊立替康单药治疗，101例患者（HER2阴性：n=67；HER2低表达：n=15；HER2阳性：n=19）在本院接受了纳武利尤单抗治疗。

■ 3.疗效结果

截至2022年12月14日，在HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组中，分别有371例（90.5％）、145例（94.2％）和142例（83.5％）患者死亡，中位OS分别为15.0个月、15.2个月和20.2个月。与HER2阴性组相比，HER2阳性组的总生存期明显改善（HR=0.72，95%CI 0.60-0.86；P=0.002）；HER2低表达组的OS与HER2阴性组相似（HR=1.03，95%CI 0.85-1.25；P=0.788）。

图4. 三组患者的OS结果

HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组中，分别有354例（86.3％）、137例（89.0％）和146例（85.9％）患者出现疾病进展。

未接受曲妥珠单抗一线治疗的患者中，HER2阴性和HER2低表达组的中位PFS分别为7.1个月和7.3个月，PFS的KM曲线在HER2低表达组和HER2阴性组间相似（图5A）。

在nab-PTX+RAM二线治疗的患者中，与HER2阴性组相比，HER2阳性组（HR=0.79，95%CI 0.57-1.10；P=0.183）和HER2低表达组（HR=1.00，95%CI 0.70-1.50；P=0.988）的PFS均无显著差异（图5B）。

接受伊立替康单药作为三线治疗的患者中，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组的中位PFS分别为2.6个月、2.3个月和3.2个月（图5C）。

而在纳武利尤单抗单药三线治疗的患者中，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组的中位PFS分别为1.9个月、2.3个月和2.3个月，三组之间均无显著差异（图5D）。

未接受曲妥珠单抗一线治疗的患者中，HER2阴性和HER2低表达组的中位PFS分别为7.1个月和7.3个月，PFS的KM曲线在HER2低表达组和HER2阴性组间相似（图5A）。

在nab-PTX+RAM二线治疗的患者中，与HER2阴性组相比，HER2阳性组（HR=0.79，95%CI 0.57-1.10；P=0.183）和HER2低表达组（HR=1.00，95%CI 0.70-1.50；P=0.988）的PFS均无显著差异（图5B）。

接受伊立替康单药作为三线治疗的患者中，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组的中位PFS分别为2.6个月、2.3个月和3.2个月（图5C）。

而在纳武利尤单抗单药三线治疗的患者中，HER2阴性、HER2低表达和HER2阳性组的中位PFS分别为1.9个月、2.3个月和2.3个月，三组之间均无显著差异（图5D）。

图5. 各线治疗时的PFS结果

■ 4.单变量和多变量分析

HER2阴性与HER2低表达组的单变量和多变量分析结果见图6。单变量分析显示，以下因素与显著较差的预后相关：ECOG PS≥1、口服摄入不足、弥漫型组织学类型、血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高[>正常上限（ULN）]、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）较高（≥4.0）、腹膜转移、骨转移、无胃切除史、转移状态，以及血清CEA（>ULN）和CA 19-9（>ULN）水平升高。多变量分析表明，ECOG PS≥1、口服摄入不足、弥漫型组织学类型，以及血清CEA（>ULN）和CA 19-9（>ULN）水平升高是HER2阴性组患者的生存期短于HER2低表达组的独立预后因素。HER2低表达组与HER2阴性组相比，HER2状态与更好或更差的生存期无显著相关性。

图6. HER2阴性与HER2低表达组的单变量和多变量分析结果

HER2阳性与HER2低表达组的单变量和多变量分析结果见图7。单变量分析显示，HER2低状态、ECOG PS≥1、经口摄入不足、弥漫型组织学、血清ALP水平升高（>ULN）、NLR较高（≥4.0）、转移状态和血清CA19-9水平升高（>ULN）与显著较差的预后相关。当比较HER2阳性组与HER2低表达组时，HER2状态是独立的预后因素。

图7. HER2阳性与HER2低表达组的单变量和多变量分析结果

总结与思考

本研究描述了HER2低表达转移性或复发性胃癌的发病率、临床病理特征和临床结局。结果显示，21.0%的晚期胃癌为HER2低表达，其临床病理特征如性别、组织学分型、转移部位、血清肿瘤标志物（CEA/CA 19-9）水平与HER2阴性、HER2阳性患者存在显著差异。HER2低表达组的生存结果与HER2阴性组相似，但比HER2阳性组更差；HER2阳性组的OS明显长于HER2阴性组。然而，使用非HER2靶向治疗的患者PFS在二线和三线治疗中没有显著差异。据此推断对于靶向选择适当治疗可能延长患者的生存期。因此，需要针对HER2低表达胃癌进行有效的抗HER2治疗，以改善患者生存期。

专家简介

黄镜 教授

中国医学科学院肿瘤医院 内科副主任

医学博士，主任医师，教授，美国NCI博士后，博士生导师

社会兼职：

参考文献：

[1]Nakayama I, Takahari D, Chin K, et al. Incidence, clinicopathological features, and clinical outcomes of low HER2 expressed, inoperable, advanced, or recurrent gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma. ESMO Open. 2023 Aug;8(4):101582.

* 审批编号 CN-124162 过期日期 2024-11-5

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点返回搜狐，查看更多