药物升级，生存期长达44.3个月！这类肺癌患者太幸运了！

时至2023年，RET融合NSCLC患者终于乘上了精准治疗时代的快车。CSCO及NCCN指南双双将靶向治疗列入晚期RET融合NSCLC一线治疗首选方案。

2023年，CSCO非小细胞肺癌指南迎来重磅更新，基于ARROW研究结果，经专家组投票后决议，新增“普拉替尼一线治疗RET融合阳性晚期 NSCLC”并作为Ⅱ级推荐。

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2023.3版中也推荐：晚期RET融合NSCLC患者一线治疗首选塞普替尼和普拉替尼，如果是在一线化疗期间检测出RET融合突变，也应中断原计划化疗，改用塞普替尼、普拉替尼。

图片来源：《2023CSCO非小细胞肺癌指南》

图片来源：《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2023.3版》

02

多靶点激酶抑制剂，

疗效不理想，CSCO指南未做推荐

早期针对RET融合阳性的肿瘤靶向治疗研究主要集中在具有非选择性RET抑制活性的多靶点激酶抑制剂上，如：凡德他尼、卡博替尼、舒尼替尼，它们既抑制RET融合也抑制VEGFR/EGFR等其他激酶。

然而对单靶点药物敏感的肺癌患者，使用多激酶抑制剂的疗效并不理想，且不良反应发生率较高，多数患者因不良反应减量或停药 [7] 。就像端着一把霰弹枪，对着前方数个靶子扫射，做不到精准的瞄准，又造成了大面积的伤害， 潜在毒性包括：高血压、手足综合征、蛋白尿、色素减退、QT间期延长、血栓形成、出血等。

在国内获批可用于RET融合NSCLC的多靶点激酶抑制剂目前只有卡博替尼，疗效不理想、可及性低等多方因素影响下，多靶点激酶抑制剂没有纳入CSCO指南推荐。

与此同时，在NCCN指南中，卡博替尼仅在无法使用RET抑制剂的情况下，推荐用于一线或后线治疗。

03

化疗、免疫治疗仅做

靶向治疗后的后线治疗

对RET融合患者来说，后线治疗也会优先使用靶向治疗，其次再考虑化疗或免疫治疗联合化疗。

CSCO非小细胞肺癌指南中，RET融合NSCLC的后线治疗首要推荐的仍是靶向治疗，其次可参考无驱动基因NSCLC的治疗方案。

NCCN非小细胞肺癌临床实践指南也指出，全身治疗进展的后续治疗首选靶向治疗；而使用靶向治疗进展后，治疗方案也参考无驱动基因NSCLC全身治疗。

治疗方案主要以化疗为主；或化疗联合抗血管生成治疗——如贝伐珠单抗联合含铂双药化疗；免疫单药或联合化疗治疗。

尽管免疫治疗改善了晚期肺癌患者的治疗格局，在无驱动基因的晚期肺癌患者中已成为一线标准治疗方案。然而，对于RET融合NSCLC患者来说，免疫单药或免疫联合化疗方案尚不适合用于一线治疗，尤其是在患者未使用靶向治疗之前。

有研究表明，RET融合NSCLC患者中81%的患者PD-L1表达低于50%，免疫治疗疗效预期不佳 [8] 。研究中纳入的RET融合NSCLC患者一线治疗的中位无进展生存期仅3.4个月。另一项研究中，4位RTE融合患者对免疫治疗无响应 [9] 。此外，免疫治疗的irAE（免疫相关不良事件）也会影响到患者的用药依从性。

总结

近几年随着基因检测技术不断发展，越来越多的罕见靶点被检测发现，罕见靶点也愈发受到人们的重视。在中国较大的肺癌患者发病基数下，罕见靶点患者并不少见。然而可供他们选择的治疗方案并不多，靶向药物更是凤毛麟角。普拉替尼获批上市，并纳入指南，让RET基因融合患者有了使用靶向治疗的机会，获得了更好的治疗效果和安全性。我们也期待着越来越多的创新药物出现，为患者们带来更美好的明天。

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参考来源

[3]Drilon A, Lin JJ, Filleron T, et al. Frequency of brain metastases and multikinase inhibitor outcomes in patients with RET-rearranged lung cancers. J Thorac Oncol, 2018, 13(10): 1595-1601. doi:10.1016/j.jtho.2018.07.004

[4]2022版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南

[5] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020

https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/

[6] Zhou Q, et al. 2021 WCLC. Abs. MA02.02.

[7] Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts) with advanced RET fusion non-small cell lung cancer (非小细胞肺癌) . 2022 ESMO abstr 1170P.

[8] Offin M, Guo R, Wu SL, et al. Immunophenotype and response to immunotherapy of RET-rearranged lung cancers. JCO Precis Oncol, 2019, 3: PO.18.00386. doi: 10.1200/PO.18.0038

[9]Dudnik E, Bshara E, Grubstein A, et al. Rare targetable drivers (RTDs) in non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes with immune checkpoint inhibitors (ICPi). Lung Cancer, 2018, 124: 117-124. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.07.044

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