葛均波院士：肥厚型心肌病的昨天、今天和明天

肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，以左心室肥厚为突出特征。对HCM的现代研究起于20世纪60年代，随着医疗技术的不断进步，目前在HCM的认识及诊治方面已经取得了巨大进展。日前，在2022中国心血管健康大会上，复旦大学附属中山医院葛均波院士对HCM的疾病认识、诊断及治疗的发展历程和进展进行了详细介绍。

最初认识  

1958年，病理学家Donald Teare博士报道了第一份现代病例：8名不对称左心室肥厚的年轻患者突然死亡的病例报告中，患者心脏存在室间隔和前壁肥厚以及二尖瓣变形，最初怀疑为心肌肿瘤。这是对HCM的最早认识。

1961年，Brockenbrough等人用心脏导管检查观察左心室压力，发现在股动脉中记录的脉搏压力在收缩期后的搏动中下降，由于左心室流出道（LVOT）较严重的梗阻，左心室腔内压力增加，即Brockenbrough征。随着该病的LVOT梗阻特征被关注，1961年Brockenbrough等人提出命名：特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄（IHSS）。1964年Braunwald等人将IHSS描述为：一种以左心室明显肥大为特征的疾病，特别累及室间隔和LVOT。

1961年，Morrow等人报道了室间隔心肌切除术（Morrow手术），为早期侵入性治疗。现Morrow手术扩大了室间隔切除范围，远端超越二尖瓣叶室间隔接触部位，达到乳头肌基底部甚至心尖部，称为扩大的室间隔心肌切除术或改良Morrow手术。

超声心动图——揭开HCM的神秘面纱  

1969年Shah等人用M-超声心动图观察到二尖瓣叶收缩期前向运动（SAM征）异常。

最初梗阻是IHSS诊断的先决条件。随着M-超声影像质量的提高，1972年Abbasi和Henry先后用M-超声心动图首次定量测量了左室壁厚度，并发现了梗阻是可变的，使得非梗阻类型开始被认识，为实现可靠的无创诊断提供了机会，同时避免了心导管插入带来的风险和不便。

超声心动图出现后，1979年Maron等人正式提出命名“肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy）”，并进行了描述：在没有心脏或全身疾病本身可能导致左心室肥厚的情况下出现的心脏肥厚，左心室腔不扩张，终末期可能出现左心室扩张。

肥厚型心肌病的范围：与室间隔绝对增厚有关（成人通常215mm）+室间隔与左室游离壁厚度之比＜1.3。

1988年，Sasson等人用多普勒超声得到的流出道压差与侵入式测量的压差相当，改变了长期以来对HCM患者进行连续心导管检查的做法，提供了无创估计左室流出道压差的方法。

2010年，Martin等人的研究表明，心脏磁共振（CMR）可识别HCM患者被传统二维超声心动图低估的大面积肥厚区域（尤其是前外侧游离壁），这一观察结果可能对治疗策略有潜在的影响。随着CMR技术的发展，使更多HCM表型被识别。

基因技术——HCM认识更上一层楼  

1990年，Geisterfer-Lowrance等人首次在HCM家系中发现，编码心肌肌小节粗肌丝的β-肌球蛋白重链MYH7基因为致病基因。1995年，Watkins等人发现了另一个主要致病基因：MYBP-C（编码肌球蛋白结合蛋白C）。随着基因检测技术的发展，对HCM疾病的认识逐渐深入，也为医生评估和治疗该疾病患者提供诊断检测。

基因检测技术的发展使得对HCM的认识从形态学走向分子水平：

➤多数HCM是一种单基因遗传性心脏病；

➤约60%的HCM患者存在致病基因异常，主要编码心肌肌小节相关蛋白，包括粗肌丝、中间丝及细肌丝等；

➤迄今已在至少8个编码心肌肌小节相关蛋白的基因（被称为HCM的“核心致病基因”）中发现＞1500个与HCM发病相关的变异；

➤MYBPC3基因和MYH7基因是HCM患者最常见的两种致病基因，二者约占基因变异阳性患者的70%。

表1 HCM常见的致病基因变异

注：AD，常染色体显性遗传；AR，常染色体隐性遗传。

HCM疾病管理及未来启示 1、诊断及治疗流程逐渐完善

基于新的诊断方法，重新审视HCM的患病率：世界范围内多项研究报道了相似的HCM患病率（表2）；HCM可发生于所有年龄段；研究均聚焦于心脏超声筛查。

表2 HCM患病率

随着对HCM认识逐渐全面，对于疾病诊断和评估也趋于规范，诊断（图1）及治疗（图2）流程也逐渐完善。

图1 诊断流程  注：LVH，左心室肥厚；G基因型；P，表型。

图2 治疗流程

注：ICD：植入式心脏转复除颇起搏；CRT：心脏再同步化治疗。Mavacamten尚未在中国获批。

2 新的治疗靶点正在不断探索

目前，正在不断探索HCM的新治疗靶点，但大部分并未获得临床验证。

一种新的选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，靶向HCM核心病理生理机制，通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP酶活性，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢，在多项临床研究中表现出了良好的疗效和安全性，目前已在美国获得批准用于临床。

3 探索中的基因治疗

随着医疗技术的不断进步，未来基因治疗可成为HCM治疗的首选方案，包括基因置换、基因沉默、基因组编辑、外显子跳跃，RNA反式剪接。

小结  

HCM的现代研究已经历了60余年，从形态学、血流动力学的特点到基因突变和分子机制，对HCM的了解逐渐深入。

诊断技术不断发展，以心超心电图为基础，结合心脏磁共振、基因检测技术等，使得HCM的诊断和评估更全面和精准。

HCM的治疗经历了巨大的发展，新的靶点在不断探索中，期待未来有更多更有效的治疗方法使更多HCM患者获益。