刘梅教授：《原发性肝癌诊疗指南(2022)》

导语

今年1月，国家卫生健康委员会更新并发布了《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，该诊疗指南是继2019年后的再度更新，其中系统抗肿瘤治疗是本次指南更新的重要部分，推荐了新的系统治疗方案。

在重肝在线第94期，首都医科大学附属北京佑安医院刘梅教授作  《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》——系统抗肿瘤治疗更新解读。肝胆相照小编特将精华内容整理成文，以飨读者。

中国肝癌临床分期与治疗路线图.《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》

新版指南将系统治疗更名为系统抗肿瘤治疗 概念：系统治疗或称之为全身性治疗，主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等。还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。 作用：由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌病人适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长病人的生存时间。 适应证：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌患者；TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌患者 。

一、一线治疗研究的突破推动指南更新

一线治疗进入免疫联合/新靶向时代，《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》推荐的一线治疗方案：

联合治疗：贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗（证据等级1，推荐A）；信迪利单抗＋IBI305（证据等级1，推荐A）。

单药治疗：仑伐替尼（证据等级1，推荐A）；多纳非尼（证据等级1，推荐A）；索拉非尼（证据等级1，推荐A）。

系统化疗：FOLFOX 4方案（证据等级1，推荐A）；三氧化二砷（证据等级3，推荐C）。

贝伐珠单抗＋阿替利珠单抗（T＋A方案）获批是基于IMbrave 150研究（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs.索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌）。研究显示，T＋A方案可降低死亡风险34%，中位总生存期（mOS）达到19.2个月，优于索拉非尼组的13.4个月；在中国亚群中，mOS达到了24.0个月，优于索拉非尼组的11.4个月。同时，T＋A方案可使患者报告的身体及角色功能和关键症状的恶化明显延迟，显著改善患者生活质量。信迪利单抗＋IBI305（“双达”方案）获批是基于ORIENT 32研究（信迪利单抗＋贝伐珠单抗类似物vs.索拉非尼一线治疗晚期HCC）。在该研究中，“双达”方案组12个月生存率达62.4%，高于索拉非尼组的48.5%；“双达”方案组中位PFS为4.6个月，优于索拉非尼组的2.8个月。多纳非尼获批是基于ZGDH3研究（多纳非尼vs.索拉非尼用于晚期HCC一线治疗）。研究结果显示，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月，差异具有统计学显著意义p=0.0363；两组中位PFS分别为3.7vs.3.6个月，无显著差异。  

二、免疫单药/新靶向药物成为二线治疗新选择

《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》推荐的二线治疗方案：

瑞戈非尼（证据等级1，推荐A）；

阿帕替尼（证据等级1，推荐A）；

卡瑞利珠单抗（证据等级3，推荐B）；

替雷利珠单抗（证据等级3，推荐B）；

其他二线抗肿瘤治疗方案：     帕博丽珠单抗（证据等级3，推荐B）；纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（证据等级3，推荐B）；卡博替尼（证据等级1，推荐B）； 雷莫卢单抗（证据等级1，推荐B）。目前免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗的联合方案用于肝癌的二线治疗的研究在不断地探索之中，丰富了二线抗肿瘤治疗方案，为患者带来新的希望。

三、其他系统抗肿瘤治疗的更新

除了以上介绍的化疗药物、靶向药物和免疫药物外，《原发性肝癌诊疗指南（2022年）》还对中医中药治疗、抗病毒治疗及其他保肝治疗、对症支持治疗进行了推荐。

1、中医中药治疗     指南指出，在病证辨治中西医结合临床医学体系指导下，采取病证结合临床诊疗模式，运用中国医药学方药、现代中药制剂以及中医药特色诊疗技术，能够改善原发性肝癌病人的临床症状，提高机体的抵抗力，减轻放射治疗、化疗以及免疫治疗等治疗手段的不良反应，延长术后无复发生存期，降低术后复发率，提高病人的生活质量和总生存率。 (1)中国医药学方药 ①围手术期的应用 治疗目标：改善肝功能，提高手术耐受性。 治疗原则：理气、疏肝、健脾。 推荐方药：《重庆堂医学随笔》青附金丹加减。 ②术后辅助治疗的应用 治疗目标：减少术后并发症，加快术后康复。 治疗原则：扶正、健脾、养血。 推荐方药：《济生方》归脾汤加减。 ③随访康复期的应用 治疗目标：提高生活质量，预防肿瘤复发转移。 治疗原则：疏肝、健脾、扶正。 推荐方药：《太平惠民和剂局方》逍遥散加减。 ④姑息期的应用 治疗目标：减毒增效，延长生存期。 治疗原则：养阴、软坚、化瘀。 推荐方药：《柳州医话》一贯煎合《姜春华全集》益肝清癥汤加减。(2)现代中药制剂 新增淫羊藿素（证据等级2，推荐B）用于晚期肝癌治疗； 槐耳颗粒（证据等级2，推荐A）、华蟾素联合解毒颗粒（证据等级2，推荐B）用于肝癌手术切除后的辅助治疗。(3)中医药特色诊疗技术 包括针灸治疗；使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药，进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。2、抗病毒治疗的更新     抗病毒治疗新增内容： 手术前如果HBV DNA水平较高，且谷丙转氨酶水平>2倍正常值上限，可以先给予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后再行手术切除，提高手术安全性。 对于HBV DNA水平较高，但肝功能未见明显异常者可以尽快手术同时给予有效的抗病毒治疗。 抗病毒治疗更新及新增推荐等级： 若乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，均建议应用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等（证据等级1，推荐A）。 对于HCV相关肝癌，HCV RNA阳性均建议采用DAAs行抗病毒治疗（证据等级1，推荐A）。 3、对症支持治疗的更新     肝癌患者往往合并有肝硬化、脾脏肿大，并因抗肿瘤治疗等导致一系或多系血细胞减少，可考虑给予血制品输注或药物治疗。中性粒细胞减少患者可酌情给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。血红蛋白＜80 g/L的患者可酌情输注红细胞悬液或药物治疗，包括铁剂、叶酸、维生素B12和促红细胞生成素。血小板减少患者可酌情考虑输注血小板，为减少血小板输注，非紧急情况下可使用重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂等提升血小板计数。

四、系统抗肿瘤治疗要点总结

系统抗肿瘤治疗的适应证：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人，不适合手术切除或TACE治疗的CNLCⅡb期肝癌病人，TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌病人。一线抗肿瘤治疗方案可以选择阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼、多纳非尼、索拉非尼或者含奥沙利铂的系统化疗。二线抗肿瘤治疗方案，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗或替雷利珠单抗。 根据病情需要，可以应用中医中药，如槐耳颗粒等。 在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗应贯穿治疗全过程，同时酌情进行保肝利胆、支持对症治疗等。  

刘梅 教授

首都医科大学附属北京佑安医院肿瘤科副主任

医学博士、主任医师、副教授、硕士研究生导师、美国德州大学博士后，北京市卫生系统高层次卫生技术人才，北京自然科学基金委专家库专家，中国研究型医院学会肝病专委会肝癌学组 委员，北京医师协会门脉高压介入学组委员，中国医师协会科普专业委员会委员，北京营养学会标准治疗膳食学组委员，中国民族医药学会科普分会委员，中国老教授协会医药专业委员会委员，多个SCI杂志及其他杂志审稿专家，编写肝病专业专著4部，近年发表论文50余篇，其中SCI收录20余篇。主要研究领域：肝病基础与临床、肝癌免疫诊断。