老龄化加剧！帕金森是广泛被看好的下一个医疗市场

图1 2013-2015年全球抗帕金森药物市场情况

治疗PD的药物

可以说，近10年来抗帕金森药物几乎零突破。目前，应用于临床的抗PD药物主要有抗胆碱能药物如苯海索，多巴胺替代疗法如美多芭和心美宁，多巴胺受体激动剂如盐酸普拉克索和盐酸罗匹尼罗等，儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂如恩他卡朋，以及单胺氧化酶抑制剂如雷沙吉兰。

值得一提的是，于2013年3月在日本上市的伊曲茶碱是一种选择性的腺苷A2受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。此外，于2016年获美国FDA批准上市的哌马色林是一种选择性靶向5-HT2A受体类药物，哌马色林是美国FDA批准的可用于治疗PD患者所经历幻觉和妄想等精神症状的药物。伊曲茶碱和哌马色林的问世为PD的治疗提供了新的治疗方案，同时也有望促进全球抗PD药物市场的增长。

1、抗胆碱能药物

抗胆碱能药物是沿用已久的抗帕金森病药物，然而自左旋多巴应用临床以来，抗胆碱能药物因其疗效不如左旋多巴而退居次要地位。有研究结果发现，与安慰剂相比，抗胆碱能药物对改善震颤和强直症状具有一定的效果，但对延缓症状的疗效较差。

抗胆碱能药物适用于震颤突出且年龄较轻的患者，对左旋多巴不能耐受或禁用左旋多巴的患者，对抗精神病药物引起的帕金森综合症有效。此外，抗胆碱能药物与左旋多巴合用可使PD患者症状进一步改善。目前，用于治疗帕金森病的代表性抗胆碱能药物有苯海索、苯扎托品和比哌立登等（详见表1）。抗胆碱能药物的主要不良反应有口干、眼花、无汗、恶心、排尿困难和便秘等。伴有青光眼和前列腺增生的患者禁用。

表1 用于治疗帕金森病的抗胆碱能药物

2、氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂

AADC广泛分布于肝脏，肾脏，脑血管内皮细胞和脑组织中，能使左旋多巴脱羧为多巴胺（DA）。AADC抑制剂能减少左旋多巴在外周的脱羧，增加其入脑的比例，降低左旋多巴的用量，提高药效，降低单独服用左旋多巴所致的胃肠道和心血管毒副作用。常用的AADC主要有卡比多巴和苄丝肼。AADC抑制剂常与左旋多巴组成复方制剂应用于临床。

3、多巴胺替代疗法

多巴胺在生理条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障，故不能直接药用。作为多巴胺前体的左旋多巴（Levodopa）可透过血脑屏障，经多巴胺神经元摄取后转化为多巴胺发挥替代治疗作用。左旋多巴自1967年问世以来，左旋多巴已成为治疗PD症状的主要药物，并被誉为治疗PD的“金标准”药物。然而，长期使用左旋多巴会引起症状波动，开关现象和运动障碍等不良反应，以年轻患者更易出现。为增强左旋多巴疗效，减少其外周不良反应，左旋多巴主要与氨基酸脱羧酶抑制剂制成复方制剂（详见表2）供临床使用。总之，作为多巴胺替代疗法的左旋多巴类制剂已成为治疗PD最基本，最主要的药物之一。

表2 用于治疗PD的含左旋多巴复方制剂

多巴丝肼（美多芭，Madopar）

由罗氏开发的美多芭于1973年6月首次在瑞士上市。迄今为止，美多芭已在多个国家临床应用长达40多年。美多芭由左旋多巴与苄丝肼组成（左旋多巴：苄丝肼=4：1）的复方制剂，上市剂型有速释制剂如胶囊或片剂，和缓释胶囊两种。

1993年9月，罗氏的美多芭片首次进口中国，2012年7月缓释胶囊进口中国。本品已国产化，国内有上海富达制药，上海益生源制药，广州白云山制药总厂、广州汉方现代中药研究开发有限公司和杭州爱大制药获生产批文。

来自EvaluatePharma数据显示，2016年美多芭的全球销售额为2.94亿美元，同比增长3%。来自信狐药讯数据显示，2015年美多芭的全国样本医院用药金额为7147万元，同比增长12.3%。

心宁美（Sinemet）

由默沙东于1975年推出的心宁美是由左旋多巴和卡比多巴组成的复方制剂，有速释片和缓释片两种。心宁美已广泛应用于临床，并已成为治疗PD的金标准药物。国内有精华制药集团获速释片生产批文。

来自信狐药讯数据显示，2015年心宁美的全国样本医院用药金额为1464万元，同比增长0.6%。

4、促多巴胺释放药

金刚烷胺（Amantadine）是该类药物的的代表，金刚烷胺具有抗胆碱能，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体，增加多巴胺释放及抑制多巴胺再摄取的作用。金刚烷胺适用于早期轻症帕金森病患者（震颤不显著），与左旋多巴联用，可减少左旋多巴用量，从而减少异动症等不良反应的发生。金刚烷胺的临床优势在于对帕金森病的肌肉强直，震颤和运动障碍的缓解作用强，优于抗胆碱药，但弱于左旋多巴。

5、多巴胺受体（DR）激动剂

DR激动剂可保护神经，对左旋多巴类制剂的应用起到推迟作用。有研究结果证实，DR激动剂治疗早期帕金森病效果较高，可阻滞或延缓左旋多巴类制剂治疗所带来的运动波动症状。目前用于临床的DR激动剂有麦角类和非麦角类（详见表1）。培高利特和溴隐亭等属麦角类DR激动剂，罗匹尼罗和普拉克索等属非麦角类DR激动剂。麦角类DR激动剂可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化已不主张使用，其中培高利特已被美国FDA禁止使用。罗匹尼罗和普拉克索等非麦角类DR激动剂因不会出现心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化而备受临床青睐。其中，盐酸普拉克索、盐酸罗匹尼罗和罗替戈汀已成为国外当今治疗PD的首选药物。

表3 用于治疗PD的DR激动剂

盐酸普拉克索

由勃林格殷格翰开发的盐酸普拉克索有速释片（商品名：森福罗）和缓释片（商品名：森福罗ER）两种。其中，速释片于1997年7月1日获FDA批准上市。盐酸普拉克索在美国的核心专利4886812已于2010年10月到期，为延长原研药的生命周期，勃林格殷格翰于2010年2月19日在美国成功推出了缓释片。

来自EvaluatePharma数据显示，盐酸普拉克索速释放片2016年全球销售额仅3.12亿美元，同比增长-12%。出现这一状况的主要原因是受通用名药物相竞争之缘故。目前，FDA已批准包括BarrLaboratories，Mylan，Alembic，Zydus，Apotex，Sandoz和Teva在内的10多家公司的通用名药物上市。此外，盐酸普拉克索缓释片2016年全球销售额为1.41亿美元，同比增长109%。

盐酸普拉克索速释片和缓释片均已进口中国，但无论速释片还是缓释片均尚未国产化。据悉，近年来森福罗活跃于国内抗PD药物市场，约占国内抗PD用药金额的1/3。来自信狐药讯数据显示，2015年森福罗的全国样本医院用药金额为12944万元，同比增长13.6%。

盐酸罗匹尼罗

盐酸罗匹尼罗（商品名：Requip）由葛兰素-史克开发，于1996年9月首次在英国上市，次年获美国FDA批准上市。2005年，美国FDA批准罗匹尼罗用于治疗中度到重度的多动腿综合征（RLS)。在美国，获得准上市的剂型有速释片（1999年1月）和缓释片（葛兰素-史克在速释片专利到期前，于2008年6月推出）。来自EvaluatePharma数据显示，盐酸罗匹尼罗片和盐酸罗匹尼罗缓释片2016年全球销售额分别为0.83和0.74亿美元，同比增长分别为18%和4%。

盐酸罗匹尼罗速释片尚未进口中国，但缓释片已进口中国。不过重庆植恩药业已于2014年成功抢仿罗匹尼罗速释片，现属国内独家品种。重庆植恩药业的盐酸罗匹尼罗目前正处于市场培育期。

罗替戈汀

罗替戈汀（商品名：Neupro）由UCB开发，于2007年5月首获FDA批准上市。Neupro是首个获批用于治疗PD的透皮贴剂。每天一贴即可提供维持24小时的血药浓度。Neupro适用于吞咽困难的患者和择期手术的患者，具有依从性非常高的临床优势。来自EvaluatePharma数据显示，2016年Neupro的全球销售额为4.23亿美元，同比增长27%。

罗替戈汀目前尚未进口，亦尚未国产化。

6、单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂

MAO-B抑制剂与左旋多巴类制剂合用具有协同作用。MAO-B抑制剂可减少左旋多巴的用量，延长内源性与外源性多巴胺的作用时间，而且还能促进多巴胺的释放，减弱左旋多巴导致的“开-关”现象，改善运动症状波动。目前，临床上常用的药物有雷沙吉兰和司来吉兰。此外，由Newron于去年在欧洲8国推出的沙芬酰胺（Safinamide）也是一种MAO-B抑制剂，其对MAO-B具有高度特异性（详见表4）。MAO-B抑制剂的副作用主要有口干，纳差和位置性低血压。禁止MAO-B抑制剂与5-羟色胺再摄取抑制剂合用。

表4 用于治疗PD的MAO-B抑制剂

雷沙吉兰

由梯瓦开发的雷沙吉兰（商品名：Azilect）于2006年5月获FDA批准。雷沙吉兰属第二代MAO-B抑制剂，其抑制MAO-B的作用强于第一代MAO-B抑制剂司来吉兰。此外，有研究结果显示，雷沙吉兰除对帕金森病症状具缓解作用外，还有神经保护作用，可延缓帕金森病的病程。

来自EvaluatePharma数据显示，雷沙吉兰2016年全球销售额为4.28亿美元，同比增长-3%。

雷沙吉兰目前尚未进口，亦尚未国产化。

7、儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂

COMT抑制剂抑制左旋多巴在外周代谢，使血浆左旋多巴浓度稳定，增加左旋多巴的入脑量。COMT抑制剂单用无效，与左旋多巴类制剂合用可增强左旋多巴的疗效。COMT抑制剂适用于有明显波动症状患者的早期治疗。COMT抑制剂的副作用主要有：增加左旋多巴的副作用，转氨酶升高，用药期间应监测肝功能。

总之，COMT抑制剂可减少左旋多巴的用量，延长左旋多巴的药效。目前应用于临床的COMT抑制剂主要有恩他卡朋和托卡朋。托卡朋因可发生罕见但严重的致死急性爆发性肝功能衰竭已在多个国家被停用。

表5 用于治疗PD的COMT抑制剂

恩他卡朋

恩他卡朋（商品名：Comtan）由Orion Pharma开发，于1999年10月获FDA批准上市。2007年8月Orion Pharma推出了含恩他卡朋的三联复方制剂Stalevo（卡比多巴，恩他卡朋和左旋多巴）。据悉，Comtan（珂丹）和Stalevo（达灵复）均已进口中国，但目前尚未国产化。

来自EvaluatePharma数据显示，2016年Comtan和Stalevo的全球销售额分别为1.4和0.34亿美元，同比增长分别为-52%和-23%。来自信狐药讯数据显示，2015年珂丹的全国样本医院用药金额为3416万元，同比增长2.7%。

伊曲茶碱（istradefylline）

由日本协和发酵株式会社研发，于2013年3月在日本上市。伊曲茶碱是一种新的A2A受体拮抗剂。伊曲茶碱不影响多巴胺代谢酶，其通过改变神经元的活动达到改善PD患者的运动技能。临床研究证实，伊曲茶碱能明显缩短关期，延长开期，且耐受性和安全性良好，适用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。

伊曲茶碱目前在美国尚处于注册阶段。EvaluatePharma曾预测伊曲茶碱有望成为未来治疗PD的top10品种之一。国内企业对伊曲茶碱的关注度颇高。迄今为止，国内已有石药集团中奇制药，南京华威，合肥久诺，成都盛迪和南京海纳等多家企业已向我国CFDA提出有关本品的注册申请，且目前均已审评完毕。可见，本品未来国内市场竞争将非常激烈。

哌马色林（Pimavanserin）

于2016年4月获美国FDA批准的哌马色林是由美国Acadia开发的一种5-羟色胺2A(5-HT2A)受体选择性反向激动剂，用于治疗PD患者出现的精神病症状如幻觉和错觉等。哌马色林也是美国FDA批准的首个用于治疗PD精神病症状的药物。临床试验证实，哌马色林在降低PD患者幻觉和妄想的发作频率和严重程度显著优于安慰剂。哌马色林耐受性和安全性良好，常见不良反应为外周水肿和意识模糊。

可以说，在哌马色林问世之前，医学界对PD的研究更侧重于改善PD患者的运动症状，而对精神病症状的治疗则缺乏有效的药物。一项有1072例PD患者参与的研究发现，98.6%的患者都存在非运动症状，每个PD患者评价存在8-12个非运动症状，而又多达50%的PD患者在病程中会出现幻觉和错觉等精神病症状。哌马色林的问世为改善PD患者精神病症状提供了一种新的治疗方案。

哌马色林有望成为未来PD治疗领域颇具实力的重磅炸弹级药物。汤姆森路透曾预测哌马色林2020年的销售额达14.09亿美元。

展望

1967年英国医生Cotzias首创左旋多巴治疗帕金森病获得成功为药物治疗帕金森病开创了新纪元。经过近50年的发展，帕金森病的治疗取得了实质性进展。非常值得高兴的是，医学界对帕金森病的治疗已不再局限于关注运动症状，而对非运动症状的治疗也越发凸显。相信随着医学的发展以及对帕金森病的不断研究深入，预计还会有新的药物涌入市场。目前处于研发末期的抗帕金森病药物详见表6。

表6 处于研发末期的抗PD药物

结语

综上，帕金森用药经过近50年的发展已取得实质性进展。然而，我国抗帕金森病药物发展缓慢，颇受临床青睐的品种如盐酸普拉克，恩他卡朋等目前完全依靠进口。而雷沙吉兰和罗戈替汀亦尚未登录中国市场。即使已国产化的左旋多巴苄丝肼复方制剂，国内市场也主要以罗氏的美多芭为主。不过，相信随着雷沙吉兰和罗戈替汀不久后在中国的上市，以及盐酸普拉克索的国产化，国内抗帕金森病药物市场将持续增长，用药结构亦将继续变化，且有望与全球用药结构雷同。

尽管2015年国内样本医院用药金额仅2亿多元，但我国抗帕金森病药物市场容量巨大，国内市场远远未饱和。样本医院用药增速快，平均增长率超过20%。相信随着我国每年新增帕金森病患者的增加，国内抗帕金森病药物市场机会大于挑战。预计将有更多的企业跻身于这一领域。

作者：雷诺岛，邮箱：[email protected]，公众号：药事纵横（pharmaguider），请文明转载，转载请注明来源和作者，否则一律视为侵权，侵权必究返回搜狐，查看更多