沙门氏菌通过触发mtDNA释放在小鼠巨噬细胞中诱导cGAS

肠沙门氏菌鼠伤寒血清型(美国。鼠伤寒）是一种革兰氏阴性的细胞内细菌病原体。它被认为是世界范围内引起食源性疾病的最常见的细菌原因之一(1).美国。鼠伤寒也是一种重要的模式生物，广泛应用于研究细菌致病机理和病原-宿主相互作用的分子机制。美国。鼠伤寒可以感染不同类型的细胞，包括上皮细胞和巨噬细胞，并能在其中存活(2).在巨噬细胞中，美国。鼠伤寒感染会引发强烈的先天免疫反应，控制感染的结果。

宿主对美国。鼠伤寒引起了极大的关注。先天性免疫系统的激活具有促炎性转录反应的特点，这些反应是由不同的模式识别受体（prr）介导的，这些受体可以感知各种病原体相关的分子模式（PAMPs），如细菌核酸、细胞壁成分或鞭毛蛋白。宿主细胞可以识别美国。鼠伤寒杆菌脂多糖（LPS）通过表面天然免疫受体Toll样受体4（TLR4）产生促炎性细胞因子(2,三)因此，在这条通路中有缺陷的老鼠更容易受到美国。鼠伤寒感染，提示对重要的PAMPs的感知是至关重要的美国。鼠伤寒感染(4)。此外，TLR5识别美国。鼠伤寒鞭毛素诱导细胞因子和趋化因子的产生(4)监测宿主细胞胞浆的NOD样受体（NLRs）也参与了美国。鼠伤寒感染(4)两个nlr，NLRP3（包含3个LRR和pyrin结构域）和NLRC4（NOD-、LRR-和CARD-including 4）可以检测到病毒感染美国。鼠伤寒，协同协调保护性先天免疫反应(5,6)。NLRC4由美国。鼠伤寒鞭毛蛋白(7)以及编码在沙门氏菌致病岛1（SPI-1）(8,9)，同时美国。鼠伤寒mRNA可能是NLRP3的配体(10)。此外，美国。鼠伤寒分泌的效应器可以作为“危险相关分子模式”，通过先天性免疫受体NOD1激活Rho家族gtpase，从而激活NF-κB(11).

细菌源性环二核苷酸（CDNs）如环二鸟苷酸（c-di-GMP）或环二磷酸腺苷（c-di-AMP）可直接与螫刺结合，诱导Ⅰ型干扰素（IFN）的产生和IFN刺激基因（ISGs）的转录(12–14)此外，干扰素基因的刺激因子（STING）也可以被胞浆DNA传感器环GMP-AMP合成酶（cGAS）激活(15,16)它可以从DNA病毒、细菌和线粒体DNA中检测细胞内DNA(17–20)尽管cGAS-STING通路在抗病毒天然免疫应答中的作用已被广泛研究(21)，其在细菌感染中的作用尚不完全清楚。大量研究表明，cGAS-STING途径是重要的细胞液监测途径（CSP），在多种细胞内致病菌感染过程中，对诱导I型IFN应答至关重要(13,19,22–31)。例如，结核分枝杆菌,新弗朗西塞拉，和沙眼衣原体通过细菌dsDNA与cGAS结合(19,25,26)，鉴于单核细胞增生李斯特菌分泌的环状双腺苷酸直接激活刺(13).先天免疫反应的一个重要特征美国。鼠伤寒感染是由Ⅰ型干扰素（IFN）诱导，包括IFN-α和IFN-β(32)尽管有报道说美国。鼠伤寒通过TLRs诱导宿主细胞产生I型IFN反应(33)，其他csp如cGAS-STING通路是否有助于诱导I型IFN应答尚不清楚。

在本研究中，通过转录组学分析，我们发现I型干扰素和许多ISG在美国。鼠巨噬细胞中鼠伤寒的感染。与之前的研究一致(2)，我们也证明了美国。鼠伤寒激活TLR4依赖性通路。然而，我们进一步证明这种I型IFN反应也可以以cGAS-STING依赖的方式诱导。有趣的是，cGAS-STING依赖的I型IFN反应是由mtDNA释放到胞浆中触发的。释放线粒体DNA和美国。胞浆中的鼠伤寒DNA激活了胞浆DNA传感器cGAS。此外，缺乏cGAS或螫伤导致对美国。鼠伤寒体外和体内模型表明cGAS-STING在支持宿主防御中的关键作用美国。鼠伤寒感染。最后，我们证明了美国。鼠伤寒通过触发mtDNA释放，以cGAS-STING依赖的方式诱导I型IFN反应。